Fövárosi Szent János Kórház, II. Belosztály,1 Fövárosi Károlyi Kórház I. Belosztály és Diabetes Szakrendelés,2 Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Belklinika,3 Budapest

 A SULFANYLUREA-RECEPTORSTRUKTÚRÁK ÉS SZEREPÜK A DIFFERENCIÁLT SULFANYLUREA-KEZELÉSBEN

 Winkler Gábor dr.,1 Pogátsa Gábor dr.,2 Speer Gábor dr.,3 Cseh Károly dr.2

Összefoglalás

A sulfanylurea-receptorstruktúra az utóbbi idöben került felismerésre. A receptor szerkezetének megismerésével érthetöbbé vált a sulfanylureák inzulinelválasztást serkentö hatásmechanizmusa és extrapancreaticus hatásaik eltérö érvényesülése, bár müködésének és élettani szabályozásának egyes részletei pontosan még nem tisztázottak. Az egyes sulfanylurea-vegyületek között jelentös különbség észlelhetö a szívre, az érrendszerre és a haemostasisra gyakorolt hatásukban. Ez a különbség különösen az ingerképzés és ingerületvezetés, a szívmunka és oxigénfogyasztás, a koszorú- és perifériás erek ellenállásának a befolyásolása tekintetében számottevö; nagy a jelentösége ischaemiás viszonyok között, illetve a prekondicionálás folyamata szempontjából. Ezért nem közömbös, hogy melyik sulfanylurea-készítményt alkalmazzuk szív-, ér- és haemorheologiai elváltozásokban is szenvedö cukorbetegek orális antidiabetikus kezelésekor.

Kulcsszavak: sulfanylurea-receptor, pancreaticus és extrapancreaticus hatás, differenciált sulfanylurea-kezelés, cardiovascularis mellékhatások

Sulphonylurea receptor structure and its importance in the individualized sulphonylurea therapy

Summary

The structure and function of the sulphonylurea receptor have recently been characterized. Many important details of its physiological regulation have not yet been clarified exactly, however, analyzes of the structural and functional properties of the receptor shed light on the insulin secretory mechanism of sulphonylureas and their different extrapancreatic effects. There are great differencies in the effects on the heart, the vascular system and the haemostasis among the different sulphonyl-urea compounds. This is of particular importance from the point of view of their influence on the arrhythmogenesis, conductivity, left ventricular function and oxygen consumption of the heart, as well of their effect on the coronary and peripheral blood vessel resistance. This question has a foremost importance under pathophysiological conditions, e.g. in case of ischaemia or ischaemic preconditioning. Therefore, the sulphonylurea drug of choice can be decisive in diabetic patients with ischaemic heart diseases and peripheral obliterative disorders.

Keywords: sulphonylurea receptor, pancreatic and extrapancreatic effects, individualized sulphonylurea treatment, cardiovascular side effects

   Az orális antidiabetikus kezelés irányelvei és gyakorlata a 2-es típusú diabetesszel (2DM) kapcsolatos ismeretek gyarapodása 1,2 és a rendelkezésre álló készítmények jelentös bövülése eredményeként 3,4,5 mára alaposan megváltozott.6,7 Elötérbe került a nem-hypoglykaemizáló (ún. antihyperglykaemizáló) orális antidiabeticumok (OAD) alkalmazása, mind nagyobb hangsúlyt kap a terápia fokozatos bevezetése, az algoritmus ajánlásokban szereplö lépések következetes betartása, a sulfanylurea (SU) -kezelésen belül pedig a differenciált kezelési stratégia. Ez utóbbi a beteg és diabetese, illetve a különbözö SU-készítmények egyedi elönyeinek figyelembevételével történö, a legmesszebbmenökig az individuumhoz igazított készítményválasztás alkalmazását jelenti. 8,9

   A differenciált SU-terápia mindinkább mérlegelendö szempontja a más szervek káliumcsatornáira gyakorolt hatás, ezen belül is kiemelten a cardiovascularis hatások alakulása.10 A SU-receptor szerkezetének és struktúrája szervenkénti eltéréseinek megismerése e hatások megértését nagyban segítheti. Közleményünkben a receptorstruktúrákkal kapcsolatos legújabb adatok összegzésére teszünk kísérletet és ezen ismeretek tükrében vizsgáljuk a SU csoportba tartozó szerek differenciált alkalmazásának egyes szempontjait, lehetöségeit és korlátait.

A sulfanylureák inzulin-szekretagóg hatásának mechanizmusa

   Az inzulin-szekretagógok két nagy csoportra oszthatók, az ún. iniciátorokra (ezek saját maguk képesek az inzulinelválasztás stimulálására, pl. a nutriensek közül a glukóz, egyes gyógyszerek [pl. a SU csoport, glinidek]) és a potenciátorokra (önmagukban nem serkentik az inzulinkibocsájtást, de fokozzák az iniciátor által kiváltott szekréciót: pl. egyes peptidek [glukagon, glukagon-like peptid (GLP)-1], transzmitterek [pl. az acetilkolin], aminosavak [pl. az arginin]). E különbségnek az a magyarázata, hogy az iniciátorok képesek az ATP-érzékeny K + (KAT P) -csatorna zárására, a potenciátorok ellenben nem.11,12 (A csatorna a nevét onnan kapta, hogy zárt - aktív -, vagy nyitott állapota az aktuális nukleotid - elsösorban az ATP - -tartalom függvénye. Mára tisztázódott, hogy az ATP mellett az ADP és más nukleotidok is részt vesznek szabályozásában, amint arra a következökben még részletesen kitérünk.)

   A KAT P -csatorna nyitott vagy zárt állapota befolyásolja a beta -sejtek membránpotenciálját. Ha a csatorna nyitva van, a K+ -ionok a csatornán keresztül a sejt belsejéböl az extracelluláris (EC) tér felé mozognak. Ez a mozgás egy -70 mV-nyi negatív membránpotenciált tart fenn. A csatorna bezáródása a K+ -permeabilitás mérséklödéséhez vezet, ami miatt a membrán depolarizálódik, azaz negatív töltése csökken. Ha a nyugalmi membrán-potenciál >-35 mV, kinyílik a feszültségfüggö Ca++-csatorna, Ca++-beáramlás következik be, amely egy enzimcascade-on keresztül a szekretoros granulumokban tárolt inzulin exocytosisát eredményezi. A KAT P -csatorna fiziológiás regulá-torai közé tartoznak a nukleotidok mellett a kétértékü ionok is (elsösorban a Mg ++ ).

   Újabb adatok alapján az iniciátorok és potenciátorok közötti különbség nem ennyire éles. Így pl. a GLP-1 a legújabb megfigyelések szerint önmagában is képes a csatorna aktiválására.

   A csatorna szabályozása meglehetösen bonyolult és minden részletében ma sem tisztázott folyamat. A felsorolt nukleotidok elvileg háromféle befolyást fejthetnek ki: gátlást, stimulálást, illetve regenerációt. Így pl. a gátlást illetöen általánosságban igaz, hogy az ATP mennyiségének emelkedése csökkenti, az ADP-é fokozza a csatorna áteresztöképességét, de ionok jelenlétében a hatás módosul.13 Ha pl. az ATP Mg++-ATP formájában van jelen, hatása gyengül. Egyes szerzök ebböl arra a következtetésre jutottak, hogy csak a nem kötött formájú ATP tud a KAT P -csatornával interakcióba lépni.14 ADP (és egyéb nukleozid-difoszfátok) esetében Mg++ jelenléte nélkül a csatorna gátlódik (azaz az ATP hatásáéval egyezöen zárva van), az ion jelenlétében viszont nyílik, söt, az ATP által zárt csatornát is nyitott állapotba viszi. Ez a megfigyelés vezetett ahhoz a következtetéshez, hogy a csatorna szabályozásában elsödlegesen az ATP/ADP arány, másodsorban a szabad, illetve Mg-hoz kötött nukleotid tartalom a meghatározó. A glukóz hatására bekövetkezö inzulin-release is a glukóz intracelluláris metabolizmusát kísérö ATP/ADP készlet megváltozásának a következménye. A fentiek mellett a szabályozásban a cytosolban jelenlévö számos további komponens, így a hosszú láncú acil-CoA-észterek (pl. oleoil-CoA), a membránfoszfolipidek (pl. foszfatidil-inozitol-4,5-bi-foszfát) is részt vesznek, csökkentve a csatorna ATP-érzékenységét. Ezzel magyarázható a nem-észterifikált zsírsavak emelkedett szintjének inzulinszekréciót gátló hatása (pl. obesitasban, 2DM-ben). Az ionáramok tanulmányozása izolált membránrészleteken, "excised patch clamp" technikával történik.14

   A KAT P -csatorna funkcionális károsodásának részleteit eddig három betegségben mutatták ki. Ilyen a gyermekkorban elöforduló persistens hyperinsulinaemiás hypoglykaemia (PHHI: persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy), amelynek hátterében a csatorna - késöbb részletezendö - alkotóelemeinek a mutációi állnak, a MODY-2 típusú diabetes, valamint a "maternally inherited diabetes with deafness" syndroma (MIDD). A PHHI esetében a KAT P -csatorna a mutációtól függöen folyamatosan zárva van, vagy a Mg++ -ADP nyitó funkciója .csökken, ami miatt a beta -sejtek membránja tartósan depolarizált állapotú, s ez folyamatos inzulinszekréciót eredményez. E nyitási defektussal szemben a MODY-2 és a MIDD esetében a csatorna záródása elégtelen, ami az inzulinrelease károsodásához vezet. A MODY-2 hátterében a glukokináz enzim defektusa áll, a MIDD-ben pedig egy leucin-transzfer-RNS mutációja miatt a mitochondrialis glukózanyagcsere károsodik, ami az ATP-képzödés csökkenését eredményezi.15

A sulfanylurea-receptor

   A KAT P -csatorna két alegység négy-négy eleméböl álló heterooktamer struktúra. Az egyik (az alfa -) alegység a membránpórust formáló Kir (kálium inwardly rectifying=befelé irányító) család 6.X változatának valamelyik tagja (6.1 vagy 6.2), a másik, a beta -alegység a szoros értelemben vett sul-fanylurea-receptor (SUR). A Kir tagok vannak belül, a SUR tagok pedig, mintegy köpenyszerüen, kívül helyezkednek el (1. ábra). Általánosságban igaz, hogy a Kir tag a K + -áramlást, míg a SUR tag az élettani, illetve farmakológiai ingerek, illetve hatások közvetítését biztosítja. A Kir családon belül hét alcsoport ismert, Kir1.0-tól 7.0-ig. A KAT P -csatorna 6.X jelzésének az a magyarázata, hogy a hatos alcsoporton belül két komponens, a 6.1 és a 6.2 is ismert, de közülük mindenütt csak az egyik van jelen. A Kir6.1 424 (patkánykísérletböl származó adat),16 a 6.2 pedig 390 (humán mérés)17 aminosavból áll. Valamennyi Kir tag esetében közös, hogy két-két transzmembrán domainjük van, amelyek közül a 2-es számú tartalmazza a K + -szelektivitásért felelös három kritikus aminosavat. Ez a Kir6.1-ben és 6.2-ben glicin-fenilalanin-glicin. Az ionáram egyirányú voltát egy kritikus helyen lévö aszparagin reziduum biztosítja. A Kir6.1 az erek simaizomsejtjeiben és a mitochondriumok belsö membránjában van jelen, és elsösorban a SUR 2B alegységgel asszociál. A Kir6.2 a pancreas beta -sejtjeiben, a szív-, a sima- és a harántcsíkolt izomsejtekben mutatható ki. Legújabban neuronokban is igazolták jelenlétét.15 Az egyes szövetekben elöforduló alegység kombinációkat az 1. táblázatban foglaltuk össze.

   A SUR és a Kir6.X gének párokban helyezkednek el az emberi genomban, egymáshoz igen közel.14 Így pl. a szigetsejtekben lévö receptor két alegysége, a SUR 1 és a Kir6.2 a 11-es kromoszóma rövid karján, a 11p15.1 pozícióban található. A SUR 1 gén 3' vége és a Kir6.2 5' kezdö szekvenciája között 4900 bázispár van. A SUR 2 gén a 12-es kromoszóma rövid karján, a 12p11.12 pozícióban, a vele társult KIR6.1 gén a 12p11.23-as pozícióban szerepel. Itt a pontos bázispár-távolság még nem ismert. A párokban való közeli elhelyezkedés jelentösége egyelö-re nem tisztázott. Feltehetö, hogy egy fuzionált ösgén hasadásának és duplikálódásának a következménye. A két alegység  expressziója minden bizonnyal koordinált, egymás membránba jutását kölcsönös "molekuláris gardedame"-ként (más néven chaperon proteinként) segítik. Ezen expresszió, illetve koordináció károsodása a membrán-integráció zavarához vezet,13 azaz a Kir 6.X és a SUR alegység valamelyik tagja csak együtt képesek a membránba integrálódni.

1. táblázat: A ma ismert sulfanylurea-receptorok jellemzői és szöveti típusai (a 11., 14., 15., 16., 19. irodalom alapján)

1. ábra: A KATP -csatorna sémás ábrája (a beta-sejtben elöforduló változata alapján) (Seino 15 nyomán, módosítva). M: sejtmembrán; SUR 1: a külső sulfanylurea alegység tetramerje; Kir6.2: az ionáramot közvetlenül szabályozó, belső alegység; EC/IC: extra-/intracelluláris tér; K + : az ionáram iránya

   E tekintetben érdekes kivételt jelent a Kir6.2. Terminális részének eltávolítása ugyanis nem várt módon azt eredményezi, hogy ezen alegység a SUR rész hiányában is képes müködö ioncsatornát alkotni. Ez csak úgy lehetséges, hogy ez a terület ún. citoplazmatikus retenciós szignál funkcióval rendelkezik, amelynek hiányában az alegység a gardedame-mal való interakció nélkül is képes a membránba integrálódni. Ez az önállóság egyben azt is feltételezi, hogy a Kir alegység is rendelkezik nukleotid/SU kötö hellyel.

   A SUR 1, a nagy affinitású (KD - a SU kötésre vonatkoztatott disszociációs konstans - 2-10 nmol 15) SU-receptor 1582 aminosavból áll (humán adat), 17 transzmembrán szegmentummal hidalja át a sejtmembránt (magyar adat 18 ). E szegmentumok domainekbe rendezödnek, amelyek közül a TMD 0 jelü a struktúra N-terminális régiójában helyezkedik el és öt szegmentumból áll, míg a TMD 1 és 2 jelüt egyenként hat tag alkotja. A TMD 1 és 2 közötti területen helyezkedik el az 1-es nukleotidkötö hurok (NBF-1: nucleotid binding fold-1), a TMD 2 után pedig, a C-terminálison, az NBF-2. Mindkét nukleotidkötö régióban megfigyelhetö a nukleotidkötésben részt vevö fehérjék ún. Walker-motívuma, amely ATP-t és ADP-t közvetlenül megkötö struktúra (2. ábra).

2. ábra: A SUR és Kir alegységek funkcionális kapcsolata (Babenko és mtsai [14] után, módosítva) TMD: transzmembrán domainek; NBF: nukleotid-kötö hurok; A-B: a nukleotid-kötö fehérjék ún. Walker-motívuma, az ATP-t és az ADP-t közvetlenül kötö struktúra; N illetve C: a fehérjelánc N-, illetve C-terminális vége; g: a SUR (1) alegység ez idö szerint ismert két glikozilációs helye

   SUR 1 expressziót a beta-sejtek és az agyszövet mellett egyes növényekben is megfigyeltek (ott a funkciója egyelöre nem tisztázott). Ez a receptorstruktúra rokonságban áll a "cysticus fibrosis transmembrane conductance regulator" (CFTR), a P-glikoprotein és a multidrogrezisztencia-asszociált fehérjékkel is. Feltételezhetö, hogy a SU-k, vagy azok egy csoportja e rokon receptorstruktúrákkal is kapcsolatba lép, ami szöveti (mellék)hatások létrejöttében játszhat szerepet.

   A SUR 2 az alacsony affinitású SU-receptor, amelynek SU-k iránti affinitása kb. 500-szor kisebb a SUR 1-énél. 1545 aminosavat tartalmazó 174 kD-os fehérje (patkány adat). Szerkezete kb. 70%-ban azonos a SUR 1-ével, a membránt áthidaló szegmentumok száma és domainekbe rendezödése is azonos. A SUR 2 típuson belül 3 változat figyelhetö meg, a 2A, a 2B és a 2C. A 2A és B között a C-terminális 42 aminosavának összetételében van eltérés (a SUR 2B ezen területe a SUR 1-gyel mutat hasonlóságot). A 2C pedig az NBF-1-es régióban 35 aminosavval rövidebb a 2A-nál.

A SUR család feltételezhetö endogén ligandja a 121 aminosavból álló endoszulfin (...(alfa- és beta -), amelyet elöször az agyból izoláltak, késöbb azonban a szigetsejtekben, más endokrin szövetekben és az izomzatban is kimutattak. Bizonyítást nyert, hogy a klónozott endoszulfin képes a bevitt jelzett glibenclamidot a beta-sejt membránjáról leszorítani. Azt is igazolták, hogy az endoszulfin önmagában, glukóz nélkül is meg tudja indítani az inzulinelválasztást. E protein nem szekretálódik, mindvégig intracellulárisan marad, és nagyfokú homológiát mutat egy cAMP által regulált, ismeretlen funkciójú foszfoproteinnel. Ennek alapján feltételezhetö, hogy az inzulinelválasztás intrinsic regulátora, esetleg az intermedier anyagcsere szignáljainak közvetítésében vesz részt. Élettani szerepéröl ma még keveset tudunk, így az inzulinszekrécióban betöltött esetleges szerepe sem tisztázott.

  Transzgénikus egér-modellben a KATP-csatorna hiánya (a Kir6.2 gén kiütése) károsítja mind a glukóz, mind a tolbutamid indukálta inzulinszekréciót, de csak minimális mértékben befolyásolja a glukóztoleranciát. Az inzulin vércukorszintet csökkentö hatása kifejezettebbé válik ezekben az állatokban. Ez utóbbi magyarázata részleteiben nem ismert, de megerösíti, hogy az említett csatornák a vázizmokban részt vesznek az inzulinhatás szabályozásában.15

A sulfanylurea-SU-receptor kötödés

A KATP-csatorna élettani szabályozása még nem ismert pontosan. Egy lehetséges modell szerint 15,19 a SUR alegység közvetíti mind az ATP-, mind az Mg-ADP-érzékenységet. Ez a modell elképzelés azon alapul, hogy a SUR alegységben vannak jelen a nukleotidkötö fehérjékben általánosan megtalálható Walker-motívumok, míg a Kir alegységekben ilyenek nincsenek. Továbbá a SUR alegységek szükségesek a KAT P -csatorna funkcionális expressziójához is. Egy másik elképzelés szerint az ATP-érzékenységet elsösorban a Kir alegységek közvetítik. Ezt támasztja alá többek között az, hogy a Kir6.2 26 aminosavas delécióval rendelkezö változata SUR alegység nélkül is képes csatornamüködésre, bár kétségtelen, hogy a csatorna ATP-érzékenységét a SUR 1 jelenléte tízszeresére növeli. A SUR alegység NBF-1 régiója felelös minden bizonnyal az Mg-ATP hidrolíziséért. Ezt követöen a keletkezö Mg-ADP-t az NBF-2 régió megköti, s ez aktiválja a csatorna nyílását (3. ábra).

   Az Mg-ADP egyes vizsgálati adatok szerint 11 kötödik mind a SUR, mind a Kir alegységhez. A Kir6.2-vel való interakciója a csatorna záródásának, míg a SUR alegységgel való kapcsolódása kinyílásának stimulátora. A csatorna aktuális állapota e két ellentétes hatás közötti egyensúlyi állapot eredöje.

   A SU-k biztosan kötödnek a receptor SUR alegységéhez. Gátolják az ide kötödö Mg-ADP csa-tornanyitási hatását, és ennek következtében kizárólag a Kir alegységen jelenlévö Mg-ADP csatornazáró effektusa érvényesül. Az újabb adatok alapján az a valószínü, hogy a SU-k mind a SUR, mind a Kir alegységhez kötödnek, az elöbbihez nagy, az utóbbihoz kis affinitással.11 Minthogy a receptor heterooktamer szerkezetü, azaz négy potenciális nagy affinitású kötöhellyel rendelkezik, kérdéses, hogy hány SU-molekula szükséges a kívánt receptormüködés kiváltásához. Ez a válasz egyelöre nem ismert.

3. ábra: A KATP -csatorna élettani szabályozásának elvi lehetöségei (a pancreasban előforduló SUR típus példáján bemutatva) (Seino 15 után)

   Aschroft vizsgálatai igazolták,11 hogy a SU és rokon szerkezetü molekulák két kémiai csoportja kapcsolódhat a SUR-k különbözö kötöhelyeivel. Az egyik a benzamido-, a másik a szulfanil-csoport (ez utóbbit a vegyületcsoport legismertebb, elsö képviselöje után az irodalom helyenként "tolbutamid-csoport"-ként is említi). Csak benzamido-csoport található a benzoesav-származékokban (ilyenek a meglitinid típusú vegyületek), csak szulfanil-csoport szerepel a carbutamidban, a tolbutamidban, a gliclazidban, a glipizidben és a gliquidonban. Mindkét molekulaterületet tartalmazza a glibenclamid és a glimepirid. A benzoesav- származékokkal sztereokémiai rokonságot mutató N-acilfenilalanin-vegyületek (pl. az A-4166 jelü nateglinid) SUR-stimuláló hatása is feltehetöen az említett szerkezeti rokonságon alapul. A kötödés szempontjából lényeges körülmény, hogy a SUR 1 alegység mindkét kötöhelyet tartalmazza, míg a SUR 2A-n csak benzamido-kötöhely mutatható ki. A SUR 2A alegységü receptorstruktúrákon tehát a benzamido-csoporttal nem rendelkezö SU-k befolyása a Kir6.2 komponensen keresztül érvényesül.

   Az említett szerzöcsoport már korábban kimutatta, hogy a tolbutamid nagy affinitással kötödik a SUR 1 alegységhez, és így jelentösen gátolja a pancreas-specifikus receptorstruktúrán át történö ionáramot. Kis affinitással kötödik azonban a Kir6.2 alegységhez is. Ezzel magyarázható, hogy bár nem kötödik a SUR 2A alegységhez, mégis megfigyelhetö kisfokú ionáramgátlás a szívizom-specifikus receptorstruktúrán is.11 A munkacsoport azonos megfigyelésre jutott a gliclazidot vizsgálva is: kötödése igen specifikus a SUR 1-hez (de nem kötödik a SUR 2A-hoz), azonban a Kir6.2-höz való affinitása folytán a szívizom-specifikus receptorstruktúrán is - csekély mértékü - ionáramgátlást eredményez. Úgy látszik, hogy a Kir6.2-höz való gyenge kötödés a SU alapstruktúra közös tulajdonsága.20

   A SU-k receptorhoz történö kötödésének erössége elsösorban annak függvénye, hogy a vegyület a SUR alegységhez egy vagy két kötörégióval kapcsolódik-e (azaz jelen van-e benne mind a benzamido-, mind a szulfanil-csoport is). A kötés erösségét azonban tovább módosítja a kötöstruktúrák mellett jelenlévö egyéb kémiai szerkezet is. A receptorról való leválás (a disszociáció) sebességének meghatározásában is szerepet játszik a kötöstruktúrák száma.

Az áttekintett receptorhatások klinikai vonatkozásai

   A differenciált SU-kezelés kérdésköre jóval szélesebb az ionáramokat befolyásoló receptorhatásoknál. Ez utóbbiak és az individuális készítmény-választás egyes mérlegelési szempontjai, így a gyógyszerhatás tartamát a receptorkapcsolódáson túl befolyásoló tényezök (pl. a transzportfehérjékhez való kötödés, a szöveti és plazma felezési idö, az elimináció helye és sebessége, aktív metabolitok keletkezése vagy hiánya), az extrapancreaticus anyagcserehatásoknak a transzporterfunkció változásán át érvényesülö része, valamint egyes készítmények egyedi elönyös (pl. haemorheologiai) tulajdonságai nyilvánvalóan nincsenek egymással kapcsolatban. A glibenclamid kizárólagos tulajdonsága, az internalizáció is független - mai ismereteink szerint - a receptorstruktúrákkal való kölcsönhatástól. A kérdés kiemelt jelentöségü azonban a cardiovascularis hatások szempontjából (amelyek a SU-k esetében természetesen mellékhatások!). Feltehetöen nagy a jelentösége a mitochondriumok KAT P -csatornáit érintö befolyás(ok)nak is, ennek/ezek klinikai vonatkozásai azonban ez idö szerint csak kevéssé ismertek. A ma ismert adatokat a cardiovascularis mellékhatások kapcsán az alábbiakban röviden ismertetjük majd.

   A SU-k cardiovascularis hatásai kapcsán két kérdéskört kell érintenünk. Az egyik e vegyületek potenciális arrhythmogen tulajdonsága, a másik az ischaemiás prekondicionálás befolyásolása.

   A szívizom KATP-csatornái élettani körülmények között zárt állapotban vannak (emiatt a SU-k csatornazáró hatása sem érvényesülhet). Patológiás körülmények között azonban - pl. ischaemiás stressz hatására, de feltehetöen infekciók, hyperthyreosis, toxikus noxák esetén is - kinyílnak, s ekkor már megmutatkozhat a SU-k SUR 2A alegységgel való kifejezettebb (és a Kir 6.2 alegységgel való gyenge) interakciója. Fontos körülmény továbbá, hogy az interakciók következményét nagyban befolyásolják a szívizomsejtben uralkodó metabolikus körülmények is (a nukleotidok aránya, az elözöekben felsorolt lipid mediátorok, valamint a sejtmüködésben kulcsszerepet játszó G-proteinek szabályozó hatása, hösokk-fehérjékkel való interakciók stb.). Ez a magyarázata az ischaemiás szívbetegségben szenvedökön a SU-k potenciális arrhythmogen hatásának. A SU-k többsége ugyanis ilyenkor megrövidíti a szívizomsejtek akciós potenciáljának idötartamát, gátolja a simaizomsejtek hiperpolarizációját (következményes elernyedését, vagyis az erek tágulékonyságát).21,22,23 A SU-k többségének ezen kedvezötlen hatásával szemben a glibenclamid antiarrhythmiás természetünek bizonyult: helyreállítja az ischaemiás körülmények között megrövidülö akcióspotenciált. E hatása részben a korábban részletezett kettös receptorkötödés (benzamido- és szulfanil-csoport), részben közelebbröl még nem tisztázott metabolikus interakciók következménye. A kizárólagos receptor-interakción alapuló hatás ellen szól, hogy a hasonló kötöhelyekkel rendelkezö glimepirid szívhatásai eltérnek a glibenclamidétól: nem befolyásolja az akcióspotenciál tartamát (de nem is rövidíti azt).

   Pogátsa és munkacsoportja tisztázta, hogy a glimepirid - eltéröen a többi SU-vegyülettöl - alig fokozza a koszorúerek ellenállását, a bal kamra izomzatának nyomásemelkedését és legkevésbé növeli a szívizomzat oxigénszükségletét. Megfigyelték továbbá, hogy a szívizom oxigénszükségletét mérséklö hatását a glimepirid úgy fejti ki, hogy csökkenti a szívizomzat összehúzódási erejét, az összehúzódás sebességét, az artériás középnyomást, és a fentiek eredöjeként a szívmunkát. (A szívmunka csökkentésében szerepet játszik továbbá, hogy a glimepirid, a többi SU-tól eltéröen, nem fokozza a pancreas alfa-sejtjeiben a pozitív inotróp hatású glukagon elválasztását.24) Leírták azt is, hogy a SUR 2A-hoz is kötödö glimepirid és glibenclamid a SUR 1 szelektív vegyületekkel szemben dózisfüggöen csökkentette az ischaemia/reperfusio okozta ritmuszavarokat.25 A legújabb adatok szerint nagyfokban pancreas-szelektív SUR aktivációjú a gliclazid is, cardiovascularis mellékhatások szempontjából ezért a második generációs SU-vegyületek többségénél kedvezöbbnek bizonyult.20,21

   A SU-k eltérö cardiovascularis hatásaiban az is közrejátszik, hogy eltérö az affinitásuk a coronariák simaizomsejtjeiben jelenlévö KATP-csatornák különbözö alegységeihez (SUR 2B/Kir6.2). Ezáltal hatásuk a koszorúér-átáramlásra szintén különbözö lehet. A kérdés részleteiben egyelöre nem tisztázott.

   Az új ischaemiás szindrómák (a prekondicionálás, a stunned-, maimed myocardium és a myocardialis hibernatio) jelentösége az utóbbi idöben került a kardiológiai érdeklödés elöterébe. A jelen munkában - a diabetológiai irodalomban is részletesebben elemzett voltára tekintettel - az ischaemiás prekondicionálás terápiás vonatkozásaival és a SU-készítményválasztást befolyásoló szerepével foglalkozunk.

   Igazoltnak tekinthetö a KATP-csatornák részvétele az ischaemiás prekondicionálás mechanizmusában. E jelenség alatt azt értjük, hogy a subletalis ischaemiás periódus(ok) védöhatású(ak) a késöbbi tartós myocardialis ischaemia okozta szívizom-károsodás kialakulása szempontjából. E folyamat patogenezisében két tényezö szerepe kiemelkedö, a myocardialis metabolizmus változásáé, illetve az ischaemia indukálta reaktív hyperaemiáé. A jelen adatok szerint e folyamatok mindegyikében mind a sarcolemmában (a szívizomsejtek membránjában) jelenlévö ún. sarcKATP , mind a mitochondrialis membránok KATP-csatornáinak (mitoKATP ) kinyílása szerepet játszik. A csatornák aktiválódását gátolja a megelözöen alkalmazott SU (elsösorban a glibenclamid), de gátolja a szelektív mitoKATP-blokkoló, az 5-hidroxidekanoát (5HD) is. A glibenclamid feltehetöen mindkét csatornát gátolja, föként az ischaemiás prekondíció myocardialis anyagcserében bekövetkezö kedvezö hatásának (ilyen a myocardialis ATP-tartalom nagyobb hányadának megtartása) felfüggesztésével. Kevésbé csökkenti a postischaemiás reaktív hyperaemiát.26,27,28 Az ischaemiás prekondicionálás folyamatában a mitoKATP-csatorna aktiválódása a fontosabb, amit alátámaszt, hogy a mitoKATP szelektív aktivátora, a diazoxid, experimentális körülmények között az ischaemiás prekondicionálásra emlékeztetö védö hatást fejtett ki. Ezzel szemben a szelektív sarcKATP-blokkoló, a HMR 1883 jelü vegyület nem befolyásolta az ischaemiás prekondicionálás protektív hatását.26

   A SU-k - elsösorban a glibenclamid -, valamint az 5HD gátolják továbbá a 72 kD-os hösokk-fehérje, illetve a 4-monofoszforil lipid A (az endotoxin nem-toxikus analógja) által létrehozott myocardiumvédelmet is.27 E folyamatok megismerése alátámasztja azt a hosszú ideje követett klinikai gyakorlatot és az újabb kezelési irányelvekben is megerösített ajánlást, miszerint myocardialis infarctus akut szakában, valamint lázas infekciós betegségekben kerülendö a SU-k alkalmazása, s - legalább átmenetileg - inzulin adására kell áttérni.

   A glimepirid a glibenclamidhoz hasonlóan mindkét SUR kötöcsoporttal rendelkezik. Ennek ellenére cardiovascularis hatásai különböznek a glibenclamidétól, aminek magyarázata valószínüleg az, hogy kötödése a vasculatura KATP-csatornáinak alegységeihez (SUR 2B/Kir6.1) eltérö lehet a glibenclamidétól, valamint egyéb interakciói a membránfehérjékkel (ekto-5'-nukleotidáz, cysticus fibrosis transzmembrán regulátor fehérje, G-proteinek, 72 kD-os hösokk-fehérjék stb.) is különbözhetnek. Egyes adatok szerint a glimepirid az ischaemiás prekondicionálás védöhatásának megtartása mellett 29 megnyújthatja a QT távolságot, ami arrhythmiák felléptéhez vezethet. E hatását egy más típusú káliumcsatornára, a HERG-re gyakorolt blokkoló hatásán keresztül fejti ki.30

Következtetések

   Áttekintésünk célja az volt, hogy a KATP-csatornák szerkezetének, müködésének, valamint a SU-kal és egyéb vegyületekkel való interakcióik bemutatásával rávilágítsunk a differenciált SU-kezelés egyik kiemelt jelentöségü gyakorlati kérdésének, a szívbetegségekben való alkalmazhatóságuknak a patofiziológiai hátterére. A még sok tisztázatlan részlet ellenére elméleti oldalról is mindinkább alátámasztottnak látszik az a klinikai megalapozottságú álláspont,9,21 hogy a SU-k nem értékelhetök egységes gyógyszercsoportként (legfeljebb föbb szerkezeti és hatástani sajátosságaikban megegyezö vegyületekként), és mind nagyobb figyelmet kell fordítanunk a készítmények egyedi elönyeinek és potenciális kockázatuknak mérlegelésére.

   Meg kell tehát fontolni, hogy azon 2-es típusú cukorbetegségben megbetegedetteknek, akiken ischaemiás szívbetegség is fennáll, a prekondicionálás védöhatását megtartó glimepirid, vagy a nagyfokban pancreas-szelektív gliclazid, arrhythmia-hajlam esetén a glibenclamid, microangiopathiás károsodások esetén az elönyös haemorheológiai sajátságú és gyökfogó tulajdonságokkal is rendelkezö gliclazid legyen inkább a választandó SU-készítmény, ha e gyógyszercsoport alkalmazásának javallatai és feltételei egyébként adottak. E körültekintö mérlegeléssel (és a témánk, a sulfanylureareceptor-struktúra szempontjain kívül esö, és emiatt nem taglalt választási szempontok figyelembevételével) lehet majd készítmény-alkalmazásunk valóban individualizált.

Köszönetnyilvánítás

A dolgozat az ETT 03/2000 számú tárcaszintü kutatási támogatásának keretében íródott.

IRODALOM

1. Kahn, BB: Type 2 diabetes: when insulin secretion fails to compensate for insulin resistance. Cell 92: 593-596, 1998.

2. Winkler G, Cseh K: Új készítmények és új stratégiák az oralis antidiabetikus kezelésben: individualizált kezelésvezetés (in: Baranyi É, Winkler G /szerk./: Válogatott fejezetek a klinikai diabetológiából. Medicina, Budapest, 2000.) pp. 75-123.

3. Owens, DR: Repaglinide - prandial glucose regulator: a new class of oral antidiabetic drugs. Diabet Med 15 (Suppl.4.): S28-S36, 1998.

4. Wolffenbuttel, BHR, Gomis, R, Squatrito, S, Jones, NP, Patwardhan, RN: Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabetic patients. Diabet Med 17: 40-47, 2000.

5. Rosenstock, J, Brown, A, Fischer, J, Jain, A, Littlejohn, T, Nadeau, D, Sussman, A, Taylor, T, Krol, A, Magner, J: Efficacy and safety of acarbose in metformin-treated patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care 21: 2050-2055, 1998.

6. American Diabetes Association: Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 23 (Suppl. 1.): S32-S42, 2000.

7. European Diabetes Policy Goup: A desktop guide to Type 2 diabetes mellitus. International Diabetes Federation European Region, Brussels, 1999.

8. Baranyi É, Winkler G, Nieszner É, Tóth J: A nem-inzulin-dependens cukorbetegség (NIDDM) kezelésének újabb lehetösége: egyénre szabott sulfanylurea terápia. Orvosképzés 72: 244-247, 1997.

9. Berger, M, Mühlhauser, I, Sawicki, P: Possible risk of sulphonylureas in the treatment of non-insulin-dependent diabetes and coronary artery disease. Diabetologia 41: 744, 1998.

10. Nieszner É, Posa I, Kocsis E, Pogátsa G, Préda I, Koltai M-Zs: A prekondícionálás jelenségének módosulása kezelt és kezeletlen diabetes mellitusban. Diabetol Hung 8: 13-18, 2000.

11. Ashcroft, FM, Gribble, FM: ATP-sensitive K + -channels and insulin secretion: their role in health and disease. Diabetologia 42: 903-919, 1999.

12. Vilsbril, T, Toft-Nielsen, MB, Krarup, T, Madsbad, S, Dinesen, B, Holst, JJ: Evaluation of â -cell secretory capacity using glukagon-like peptide-1. Diabetes Care 23: 807-812, 2000.

13. Ashcroft, FM, Kakei, M: ATP-sensitive K + -channels in rat pancreatic beta-cells: modulation by ATP, Mg ++ ions. J Physiol 416: 349-367, 1989.

14. Babenko, AP, Aguilar-Brian, L, Brian, J: A view of SUR/Kir6.X KAT P -channels. Annu Rev Physiol 60: 667-687, 1998.

15. Seino, S: ATP-sensitive potassium channels: a model of heteromultimeric potassium channel/receptor assemblies. Annu Rev Physiol 61: 337-362, 1999.

16. Inagaki, N, Tsuura, Y, Namba, N, Masuda, K, Gonoi, T: Cloning and functional characterization of a novel ATP-sensitive potassium channel ubiquitously expressed in rat tissue including pancreatic islets, pituitary, skeletal muscle and heart. J Biol Chem 270: 5691-5694, 1995.

17. Inagaki, N, Gonoi, T, Clement, JP, Namba, N, Inazawa, J: Reconstitution of IKAT: an inward rectifyer subunit plus the sulfonylurea receptor. Science 270: 1166-1170, 1995.

18. Tusnády GE, Bakos E, Váradi A, Sarkadi B: Membrane topology distinguishes a subfamily of the ATP-binding cassette (ABC) transporters. FEBS Lett 402: 1-3, 1997.

19. Beech, DJ, Zhang, H, Nakao, K, Bolton, TB: K channel activation by nucleotide diphosphates and its inhibition by glibenclamide in vascular smooth cells. Br J Pharmacol 110: 573-582, 1993.

20. Gribble, FM, Aschroft, FM: Differential sensitivity of beta-cell and extrapancreatic KAT P -channels to gliclazid. Diabetologia 42: 845-848, 1999.

21. Aschroft, FM, Reiman, F: New insights into the molecular mechanism of action of sulphonylureas on KAT P channels. Medicographia 21: 313-318, 1999.

22. Pogátsa G, Koltai M-Zs, Ballagi-Pordány Gy: Influence of hypoglycemic sulphonylurea compounds on the incidence of ventricular ectopic beats in non-insulin-dependent diabetic patients treated with digitalis. Current Ther Res Clin Exp 53: 329-339, 1993.

23. Geisen, K, Végh Á, Krause, E, Papp IG: Cardiovascular effects of conventional sulphonylureas and glimepiride. Horm Metab Res 28: 496-507. 1996.

24. Ballagi-Pordány Gy, Koltai M-Zs, Arányi Zs, Pogátsa G: Direct effects of hypoglycemic sulphonylureas on the cardiovascular system of dogs. Diab Res Clin Pract 11: 47-52. 1991.

25. Pogátsa G, Koltai M-Zs, Pósa I: Vércukorcsökkentö sulfanylurea készítmények hatása az ischaemia, a reperfusio és a strophantin okozta ritmuszavarokra. Cardiol Hung 4: 5-10, 1996.

26. Ghosh, S, Standen, NB, Galinanes, M: Evidence for mitochondrial KAT P channels as effectors of human myocardial preconditiong. Cardiovasc Res 45: 934-940, 2000.

27. Kukreia, RC: Role of KAT P channels in heat-shock and pharmacological preconditioning. Ann N Y Acad Sci 874: 211-221, 1999.

28. Yokota, R, Tanaka, M, Yamashaki, K, Araki, M, Miyamae, M, Maeda, T, Koga, K, Yabuuchi, Y, Sasajama, S: Blockade of ATP-sensitive K + -channels attenuates preconditioning effect on myocardial metabolism in swine: myocardial metabolism and ATP-sensitive K + -channels. Int J Cardiol 67: 225-236, 1998.

29. Klepzig, H, Kober, G, Matter, C, Luus, H, Schneider, H, Boedecker, KH, Kiowski, W, Aman, FN, Gruber, D, Harris, S, Berger, W: Sulphonylureas and ischemic preconditioning; a double blind, placebo controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide. Eur Heart J 20: 439-446, 1999.

30. Rosati, B, Rocchetti, M, Zada, A, Wanke, E: Sulphonylureas blockade of neural and cardiac HERG channels. FEBS Lett 440: 125-130, 1998. 

 

A szerzö levelezési címe:

Dr. med. habil. Winkler Gábor

Fövárosi Szt. János Kórház, II. Belosztály

1125 Budapest, Diós Árok 1.