Fövárosi Szent János Kórház II. Belosztálya,1 Diabétesz Gondozási Nemzeti Központ,2 Fövárosi Szent Imre Kórház IV. Belosztálya,3 Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar, I. Belgyógyászati Klinika,4 Budapest

A TIAZOLIDIN-DIONOK HELYE AZ ORÁLIS ANTIDIABETIKUS TERÁPIÁBAN

 Winkler Gábor dr.,1 Kerényi Zsuzsa dr.,2,3 Tamás Gyula dr.2,4

Összefoglalás

A tiazolidin-dionok az inzulin-sensitizer típusú orális antidiabetikumok elsö klinikai forgalomba került képviselöi, amelyek a közeljövöben várhatóan a hazai gyógyszerpiacon is megjelennek majd. A dolgozat áttekinti e készítmények hatásmechanizmusát, eddig forgalomba került képviselöi föbb klinikofarmakológiai jellemzöit, az elméletileg szóba jövö és a hatályos törzskönyvezésben szereplö alkalmazási indikációikat. Kitér a troglitazon kapcsán elötérbe került májkárosodás kérdéskörére is, kiemelve az újabb származékok biztonságos alkalmazhatóságát.

Kulcsszavak: tiazolidin-dionok, PPAR-rendszer, májkárosodás, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon

The place of thiazolidine-diones in the treatment of Type 2 diabetes mellitus

Summary

The group of thiazolidine-diones is the first clinically used class of insulin sensitizer type oral antidiabetics in the treatment of Type 2 diabetes mellitus. The article reviews their mode of action, clinicopharmacological properties, the theoretically based and in the present practice applied therapeutic indications. Hepatocellu1ar damage occurred by troglitazone will also be discussed emphasizing the much more safety of the drugs currently used in this group.

Keywords: thiazolidine-diones, PPAR-system, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone

   Az inzulinrezisztencia, azaz az inzulinhatás csökkenése - a kívánt vércukorszint biztosításához elégtelen endogén inzulintermelés mellett - a 2-es típusú diabetes patomechanizmusának egyik meghatározó tényezöje.1,2 A diabetes gyógyszeres kezelésének régi törekvése az inzulinérzékenység javítása. Így hatnak - több támadáspontú mechanizmussal - a biguanidok,3 s újabban felismerésre került a sulfanylureák néhány képviselöjének is ilyen, az elsödleges, inzulinszekréciót serkentö tulajdonságuk mellett alárendelt jelentöségü hatása.4 A postprandialis (pp.) vércukorszintet csökkentö, a szénhidrátok felszívódását mérséklö készítmények tartós alkalmazásakor is felvetik az inzulinhatás javulását,5 amelynek hátterében együttesen, a glukóztoxicitás mérséklödése, a pp. (és a késöbb bekövetkezö éhomi) inzulinszint csökkenésének receptormüködésre gyakorolt befolyása (a "down-regulatio" mérséklödése) és - az acarbose szedése kapcsán megfigyelt - leptinszintcsökkenés állhat.

 1. táblázat: Az orális antidiabeticumok hatástani csoportjai

   A tiazolidin-dion (TZD) -származékok, az orális antidiabeticumok (OAD) nem-hypoglykaemisáló képviselöinek (1. táblázat) legújabban klinikai forgalomba került képviselöi a fentiektöl alapvetöen különbözö mechanizmussal fejtik ki vércukorszint csökkentö hatásukat.

   Minthogy olyan vegyületekröl van szó, amelyek támadáspontja elsödlegesen az inzulinérzékenység javítására irányul, ugyanakkor eltér a korábban alkalmazott csoportokétól, az azoktól megkülönböztetö, inzulin-sensitizer elnevezés vált általánosan használttá. Ezen belül a TZD alcsoportba tartozók nemzetközi nevének közös utótagja alapján az idesorolt készítményeket glitazonokként is említik.

   A TZD alapstruktúra elöállítására 1975-ben, a Takeda Chemical Industries laboratóriumában került sor, az elsöként elöállított származékok az AL-294 és AL-321 jelü vegyületek voltak.6 Az elsö figyelmet érdemlö experimentális adatokat a 80-as évek elején a ci- és darglitazonról közölték,7 humán tapasztalatok azonban csak a csoport három képviselöjével, a tro-, rosi- és pioglitazonnal kapcsolatban váltak ismertté. Idöközben az inzulin-sensitizereknek más, a glitazonokétól eltérö szerkezetü képviselöit is elöállították. Az egyik ilyen, az S 15261 - kémiailag trifluoromethylbenzen származék - vegyület humán teszteléséröl ez idö szerint még nem ismertek adatok,8 míg az L-tirozin-derivátum GI 262570 jelü molekulával kapcsolatos elsö humán megfigyelések a közelmúltban kerültek nyilvánosságra.9 Ezen PPAR-. aktivátor (agonista) hatású vegyületek mellett legújabban antagonista tulajdonságú hatóanyagokat is elöállítottak, amelyek hatékonynak látszanak a zsírsejt-differenciálódás gátlásában.10

   A dolgozat a TZD-vegyületek hatásmechanizmusának áttekintése mellett e készítményeknek az OAD terápiában betöltött helyét vizsgálja a rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján, külön kiemelve a várhatóan hazánkban is bevezetésre kerülö képviselöivel, a rosi- és a pioglitazonnal kapcsolatos adatokat.

A glitazonok hatásmechanizmusa

   A glitazonok inzulinrezisztenciát csökkentö hatása a peroxysoma-proliferátor aktiválta receptor (PPAR)-gamma aktiválásán keresztül érvényesül. A PPAR-család a nuclearis hormonreceptorok közé tartozik. Tagjai (a PPAR-alfa, beta, gamma1 és gamma2 ) endogén vagy exogén ligandjaikkal való kapcsolódás után heterodimér komplexet képeznek a 9-cis retinoidsav receptorral (RXR). Az így aktiválódott receptor-komplexek specifikus DNS-szekvenciákhoz - ún. PPAR-response elemekhez - kapcsolódnak, amelyek különbözö, elsösorban a szénhidrát és zsír anyagcserében szerepet játszó gének regulációs területén helyezkednek el. A kapcsolódás eredményeként megváltozik - fokozódik, vagy csökken - a gének expressziója, illetve transzkripciója. A PPAR-beta pontos élettani szerepe még kevéssé tisztázott, feltételezik a zsírszövet differenciálódásában, a lipidhomeostasis biztosításában, valamint az embrio implantatiójának elösegítésében való részvételét. Jobban ismert a család -alfa és -gamma tagjainak feladata (2. táblázat), amint az is ismert, hogy aktiválódásuk a ligand-kapcsolódáson túl inzulin jelenlétéhez is kötött.11,12,13,14

   A -gamma1 és -gamma2 egymásnak izoform változatai, szerkezetük az N-terminálishoz kapcsolódó 30 utolsó aminosavban különbözik. A legújabb megfigyelések szerint szöveti eloszlásuk is eltérö, a -gamma2 zsírszöveti jelenléte és a zsírsejtek differenciálódásában való részvétele kifejezettebb. Ezzel függ össze, hogy elhízott emberek zsírszövetében a -gamma2 -tartalom emelkedik és a PPAR -gamma2 : gamma1 arány is a testtömeg-index növekedésével arányosan nö. Fogyókúrák során, a kalóriafelvétel csökkentése a -gamma2 -receptor down-regulatiójához vezet, expressziója azonban a súlytartó szakaszban újra fokozódik. Ezen adatok alapján úgy tünik, hogy a zsírszövet müködésének szelektív regulátora a PPAR-gamma2 . E szerkezeti különbségnek ligand-kapcsolódásban megmutatkozó esetleges eltéréseiröl jelenleg nem ismertek adatok.15

 2. táblázat: A PPAR-rendszer ligandjai és ma ismert élettani feladatai (7, 11, 12, 13 alapján)

   A PPAR receptorok különféle nevei között elsö olvasatra nehéz eligazodni. Így pl. a PPAR-alfat NR1C1, a -gammat NR1C3, a betat NR1C2-ként is jelölik. Ezen elnevezésekben az NR jelölés a nuclearis receptorra utal. A PPAR-betat elöször a Xenopus laevisben találták meg, s az akkor ismert egyetlen PPAR tag, a ma alfa-változatként számon tartott receptortípus után beta-ként jelölték. Jelenlétét röviddel késöbb emberben is igazolták, itt NUC-1 néven (=nuclear receptor-1, más írásmóddal NUCI) ír-ták le. Klónvizsgálatok során különbözö munkacsoportok ugyanezt a molekulaszerkezetet egérben is megtalálták, s azt PPAR-d , NUC-1, illetve FFAR (fatty acid activated receptor)-ként jelölték. A további vizsgálatok tisztázták, hogy e négy elnevezés ugyanazt a receptorvariánst fedi, amelynek a szakirodalomban ma egységesen PPAR-d elnevezése a használatos.12

   A TZD-k hatásmechanizmusát legrészletesebben a troglitazonnal kapcsolatban vizsgálták, de kellö számú megfigyelés áll a rosi- és pioglitazonról is rendelkezésre. Eszerint a glitazonok szelektív PPAR-gamma-stimulátorok, hatásuk - a PPAR-receptor müködésénél leírtak miatt - inzulin jelenlétéhez kötött.1 Általánosságban igaz, hogy fokozzák a zsírsavak raktározásában szerepet játszó gének expresszióját, míg a hepatikus glukózkibocsátás folyamataiban részt vevökét csökkentik.9 Alkalmazásuk eredményeként az izomzatban fokozódik a glukózfelvétel,9,14 a glikogénszintézis és a glikolízis,14,16 azaz együttesen az izomszöveti glukózhasznosulás. A glukózfelvétel fokozódása a GLUT-1- és -4-transzporter aktivitás erösödésének a következménye.1,16 Fokozódik a zsírszövet glukózfelvétele is,17 valamint a lipogenezis és a glukózoxidáció.1,18 Csökken a lipolízis. A májban mérséklödik a glukoneogenezis.17 A szöveti glukózfelvétel javulása, a zsírtárolás fokozódása és a hepatikus glukóz kibocsátás egyidejü mérséklödése az inzulinhatás fokozódását, és mind az éhomi, mind a pp. szérum inzulinszint mérséklödését eredményezi. Az inzulinérzékenység fokozódása mellett néhány vizsgálatban megfigyelték a beta-sejtek müködésének javulását is, amely a gluko- és lipotoxicitás mérséklödésével, az inzulinelválasztásra gyakorolt gátló hatásuk csökkenésével állhat összefüggésben.19,20,21 Leírták a szérum proinzulintartalmának csökkenését is.22 E megfigyelések kapcsán azonban ismételten hangsúlyozni kell, hogy e gyógyszercsoport az inzulinelválasztást közvetlenül nem befolyásolja!

   Vércukorcsökkentö hatásuk 2-es típusú diabetesben monoterápiában, sulfanylureával, metforminnal, illetve inzulinnal kombinálva is igazolt. A vércukorszint csökkenése fokozatosan alakul ki, monoterápiás alkalmazás esetén a várt optimális hatás elhúzódó, 2-3 hónapig is eltarthat.1 Az anyagcsere-állapot javulása jóval kifejezettebb sulfanylureával 1,23 vagy metforminnal történö kombináció esetén.1,20 Ez utóbbi kombinációban mind az éhomi-, mind a pp. vércukorszint jobban csökkent, mint a kombináció tagjainak külön-külön történö alkalmazásakor. Az éhomi vércukorszint csökkenésében a metformin, a pp. érték változásában a glitazon szerepét tartják elsödlegesnek.20

   Alkalmazásuk során emelkedhet a szérum  össz- és LDL-cholesterin-tartalma. Emelkedik a HDL-cholesterin szintje is, így az LDL:HDL-cholesterin arány számottevöen általában nem változik.1 Tartós TZD-szedés során megfigyelték a szérum FFA-tartalom és esetenként a triglyceridszint csökkenését, ez utóbbit elsösorban hypertriglyceridaemiás betegeken. Kimutatták a vascularis endothelium PAI-1 expressziójának mérséklödését is, ami a 2-es típusú diabetest - különösen annak kedvezötlen anyagcsere-helyzetü eseteit - jellemzö hypercoagualibilitas csökkenését eredményezheti. Experimentális adatok ismertek a szigetek regranulatióját elösegítö tulajdonságukról, és nagy esetszámú vizsgálatban még meg nem erösített megfigyelések az albuminürítés, valamint a vérnyomás mérséklödéséröl.1,19,24

   A szérum összcholesterin-tartalmának vonatkozásában ellentétes megfigyelések is ismertek. Így troglitazon sejtkultúrához történö hozzáadásakor a cholesterin bioszintézis gátlását tapasztalták, amely hatás a PPAR-rendszer actinomycin D-vel és cycloheximiddel történt bénítása után is érvényesült. E megfigyelés arra utal, hogy az a hatás a PPAR-receptoroktól független mechanizmussal jött létre. Ugyanebben a vizsgálatban, különféle TZD-származékokkal szerzett tapasztalatok alapján felmerült, hogy az egyes származékok cholesterinképzödést befolyásoló hatásában egyedi különbségek adódhatnak.25

   Megfigyelték a szisztolés- és a diasztolés vérnyomás csökkenését is. E hatás additív módon hasznosítható a 2-es típusú diabetesben megbetegedettek - gyakran észlelhetö - enyhe és középsúlyos hypertoniájának antihypertensiv kezelésében. A vérnyomás kedvezö változása a TZD-k vasculaturára gyakorolt hatásának, az artériák myocytáinak proliferációját és migrációját gátló tulajdonságának, a lokális prosztaglandintermelödés megváltoztatásának és a következményes értágulatnak az eredménye.

   A glitazonok tartós szedése során a testsúly kisfokú gyarapodását észlelték, ez azonban - egy vizsgálatban CT-vel is igazoltan - a zsírszövet átrendezödésével jár együtt.26 A hivatkozott vizsgálatban azt találták, hogy a visceralis zsírszövet mennyisége csökkent, a subcutané nött. Az eloszlás ezen megváltozása az inzulinrezisztencia alakulása szempontjából kedvezö, azaz bizonyos mértékig ellensúlyozhatja a súlygyarapodás kedvezötlen anyagcserehatását. Hátterében a PPAR-receptorok subcutan zsírszövetben fokozottabb elöfordulása állhat, aminek révén az új zsírsejtek képzödése és differenciálódása is itt nagyobb mértékü a visceralis zsírszövetihez képest.26 A súlygyarapodást az anyagcsere-állapot javulásával, az étvágy - esetenként megfigyelt - növekedésével és a kezelés mellékhatásaként megjelenö folyadékretentióval (oedemaképzödés) magyarázzák. Egyes megfigyelések szerint a testsúly növekedése a kalóriabevitel megszorításával megelözhetö, illetve minimalizálható.20,23 A glitazonok csökkentik a szérum leptin és tumor necrosis factor (TNF)-alfa tartalmát is. A kezelés során fellépö étvágyfokozódás feltehetöen a leptinszint csökkenésével áll összefüggésben.

A glitazonok típusai

   Az elsöként klinikai forgalomba került származék a troglitazon (Remozin R , Resulin R) volt. Az anyagcserére gyakorolt kétségtelenül kedvezö hatását már alkalmazásának kezdeti szakaszában beárnyékolta az idiosynchrasiás eredetünek minösített, túlnyomórészt reverzibilis, az esetek egy részében azonban irreverzibilis, söt fatális májkárosító tulajdonsága. Az ismertté vált esetek hirtelen (és a preklinikai megfigyelésekhez képest váratlan) megszaporodása a készítmény forgalmazásának idöleges felfüggesztését eredményezte, késöbb azonban az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerellenörzési Hivatal (FDA) azt biztonsági elöírások életbeléptetése mellett újra engedélyezte. Sajnos, a készítmény szedését kísérö májkárosodások ezen szigorú elöírások mellett is folytatódtak, ezért az idei év elején a szer forgalmazását végleg (?) beszüntették. Állatkísérletekben kedvezötlen cardialis mellékhatásokat is észleltek, humán megfigyelések azonban ezt nem erösítették meg. Ellenkezöleg, terápiás adagban javította a szívindexet.27

   A rosiglitazonban (Avandia R , a korábbi hivatkozásokban BRL-49653C) a troglitazon a -tokoferol természetü oldalláncával szemben aminopiridil-csoport kapcsolódik a TZD alapszerkezethez, 28 s e szerkezetmódosulás mind a molekula biohasznosulásában, mind metabolizmusában, mind a PPAR-gamma receptorhoz történö kötödés erösségében jelentös, a klinikai alkalmazás szempontjából kedvezö változásokat eredményez. Receptoraktiváló hatása a troglitazonénak 100-szorosa, s a pioglitazonénál is jóval erösebb.29,30 Felszívódását a gyomor telt vagy üres állapota csak kismértékben befolyásolja, bár étkezéssel egyidejüleg bevéve maximális plazmakoncentrációja az éhomi bevételt követöen mértnél alacsonyabb volt, és valamivel késöbb jelentkezett. Minthogy felszívódását az egyidejüleg alkalmazott ranitidin nem befolyásolta, a telt gyomor mellett észlelt elhúzódóbb felszívódás a gyomorürülés lassulásával hozható összefüggésbe.31 Metabolizálódása a májban, részben a citokróm P-450 enzimrendszeren keresztül történik.32 Bár már napi 2x1 mg-os dózisban is hatékonynak találták, szokásos terápiás adagja 4-8 mg, napi egy vagy két részre elosztva.23,28,33

   Hepatotoxicitást az eddig végzett kontrollált humán klinikai vizsgálatokban nem észleltek, és arra a preklinikai experimentális adatgyüjtés sem utalt. Az utóbbi idöben azonban két rövid esetismertetés számol be a szer adása során - 14-21 nappal szedésének megkezdését követöen - kialakult hepatocellularis károsodásról, illetve májelégtelenségröl. A rosiglitazon kihagyását követöen - megfelelö kezelés mellett - mindkét beteg állapota rendezödött.34,35

   A pioglitazon PPAR-gamma aktiváló hatása valamivel gyengébb a rosiglitazonénál, felszívódása és metabolizálódása azonban lényegesen nem különbözik. Napi terápiás dózisát 15-45 mg között adják meg, metforminnal kombinálva 30, sulfanylureával együttadva 15-30 mg/nap adagban bizonyult hatékonynak. Ez utóbbi adagban inzulinnal, illetve egy, a szénhidrátok felszívódását csökkentö újabb készítménnyel, a voglibose-zal együtt adva is javította az anyagcsere-állapotot. A TZD-kezelést általában kísérö oedemaképzödés pioglitazon adásakor is megfigyelhetö volt, elsösorban monoterápiában történö alkalmazása esetén. Egyes megfigyelések szerint az LDL-cholesterin-szintet a csoport klinikai forgalomba került más származékainál kisebb mértékben emeli. Hepatotoxicitást eddigi klinikai alkalmazása során nem tapasztaltak.36

A glitazonok helye a 2-es típusú cukorbetegség differenciálterápiájában

   Mivel a glitazonok alkalmazása diabetesben - a három készítmény sok millió darabos felírása ellenére - még rövid idöre tekint vissza, nem rendelkezünk megdönthetetlen bizonyítékokkal e szerek pontos és mindenki számára követendö javallatairól. Ez talán csak most kezd kikristályosodni, amit azonban nehezít, hogy az orvosi logikát alkalmanként és helyenként a jelenlegi alkalmazási elöírások korlátozzák.

   A tiazolidin-dionok megismert jellegzetességeit, hatásmechanizmusát átgondolva kézenfekvönek tünik, hogy elsödleges alkalmazási területük az inzulinrezisztencia csökkentése lehet. Monoterápiában adva a glitazonokat, jó eredményeket írtak le mind rosiglitazon,28,29,33 mind pioglitazon 36,37 -kezeléssel. Nolan és mtsai 28 369 elhízott 2-es típusú cukorbetegben - placebokontrollált, randomizált, kettös vak vizsgálatban - a rosiglitazont 4-12 mg-os dózisban, napjában egyszer adva igazolták, hogy a szer 8 hét alatt szignifikánsan csökkenti az éhomi vércukorszintet. A hatás maximumát napi 8 mg-os dózissal érték el, 12 mg rosiglitazon már nem javította tovább az eredményeket. Raskin és mtsai 29 mindössze 8 hetes tanulmányukban az éhomi vércukorértékek csökkenése mellett az étkezést követö vércukorcsúcs mérséklödését is megfigyelték.

   Aronoff és a Pioglitazon 001 Study Group - e szert napi 7,5-45 mg adagban 26 héten át, monoterápiában alkalmazva - ugyancsak leírták az éhomi vércukorértékek szignifikáns csökkenését. 37 Ez a csökkenés a kezelés második hetében jelentkezett, a maximális hatás a 10-14. héttöl a teljes vizsgálati periódus végéig megfigyelhetö volt. A vizsgálat a HbA1c-értékek szignifikáns csökkenését is igazolta. A HbA1c csökkenése lényegesen nagyobb volt azokban a betegekben, akik a kezelést megelözöen - diétán kívül - antidiabetikus kezelésben még nem részesültek. A vérzsírtükröt követve ellentétes - részben kedvezö - változásokat tapasztaltak. Csökkent a triglycerid, növekedett a HDL-cholesterinszint, az össz- és az LDL-cholesterin-tartalom mérsékelt emelkedése mellett. Az eredmények alapján a 15-45 mg közötti dózistartomány tünik hatásosnak. Dózisfüggö testsúlynövekedést figyeltek meg a vizsgálat végére, a súlygyarapodás a HbA1c-tartalom csökkenésével is összefüggött (nagyobb mértékü volt azokban, akiken az anyagcsere kifejezettebb mértékben javult). Hepatotoxicitást nem észleltek.

   A glitazonok inzulinrezisztenciát csökkentö hatását használja ki a troglitazon adásával kezdett TRIPOD vizsgálat. Ezen tanulmány célja glitazon hosszú távú adásával csökkenteni gestatiós diabeteszes anamézisü asszonyokban a 2-es típusú cukorbetegség kialakulási gyakoriságát, megfelelö kontrollcsoporthoz hasonlítva.38

   Ezen adatok alapján - az inzulinrezisztenciát csökkentö tulajdonságuknál fogva - ígéretesnek tünne a glitazonok minél korábbi alkalmazása 2-es típusú diabetesben, vagy akár már csökkent glukóztolerancia fennállásakor. Egy amerikai, gyakorlati kérdésekkel foglalkozó közlemény összefoglaló ajánlásai között az inzulinrezisztencia, az obesitas, az elözetes gestatiós diabetes, valamint a 2-es típusú diabetes elsö farmakoterápiás kezelése egyaránt e gyógyszerek javallatai között szerepel.16 Ugyancsak elönyös lehet glitazon adása elméleti megfontolások alapján idösebb betegekben, vagy azon egyénekben, akikben magasabb éhomi inzulinszintet mértek. Vagyis a glitazonok diabetesben elsö kezelésként jönnek szóba, a már eddig is, bizonyítottan e célra alkalmas metformin és az alfa-glukozidáz-gátlók mellett.39 Ugyancsak indikáció lehet a sokkal nagyobb beteganyagot érintö metabolikus szindróma is, ahol az inzulin-rezisztencia csökkentése elméletileg a hypertoniát is mérsékelheti.

   A következö indikációs terület a kombinált kezelés. Az inzulinrezisztenciát csökkentö szerek az inzulinkezelés bázis-bólus inzulinadagolási sémájához hasonlóan alkalmasak lehetnek inzulinszekréciót stimuláló szerekkel (sulfanylureák, glinidek) kombinálva orális "bázis-bólus" elvü kezelésre. Talán legkevésbé a metforminnal együtt adva várnánk kedvezö hatást.

   Ezzel szemben az eddigi vizsgálati eredmények szerint a glitazonok és a metformin együtt adva szinergista módon erösítik egymás hatását és jelentös szénhidrátanyagcsere-javulást okoznak.20 348 - 2-es típusú, elhízott - cukorbeteget kezeltek 26 héten át 2,5 g metformin és placebo/vagy 4 mg rosiglitazon/vagy 8 mg rosiglitazon kombinációjával. A hatékony kombinációt tartalmazó csoportokban dózisfüggö módon, jelentösen javult a glikált hemoglobin, az éhomi vércukorszint és az inzulinérzékenység. Itt is megfigyelték a testsúlynövekedésnek a rosiglitazon dózisával összefüggö voltát. Sulfanylurea-készítmény (gliclazid, illetve glibenclamid, illetve glipizid) és napi 2 mg rosiglitazon együttes adását is biztonságosnak találták 574, 2-es típusú cukorbetegen.23 Javult a szénhidrátanyagcsere-helyzet rosiglitazon és inzulin kombinálása esetén is.40

   Más azonban az elmélet és más a valóság. A troglitazon tündöklése és bukása,41 a rosiglitazon-kezelés során sporadikusan észlelt májkárosodás, valamint a glitazonok egymás után jelentkezö kedvezötlen mellékhatásai (súlynövekedés, víz-visszatartás, szívelégtelenség föként idösebb, korábban már szív-, illetve enyhe veseelégtelenségben szenvedö betegekben) egyelöre megkérdöjelezik e szerek széleskörü alkalmazását. Érthetö, hogy a gyógyszerek engedélyezésével foglalkozó adminisztratív testületek engednek ugyan az igényeknek, de csak szükebb, speciális beteganyag számára, jobban ellenörizhetö indikációk alapján teszik lehetövé e szerek forgalomba hozatalát.

   A jelenleg érvényes európai törzskönyvezés szerint a rosiglitazon csak kombinációs kezelésben, második szerként adható metformin mellé, vagy sulfanylurea-kezelés kiegészítésére. Utóbbi akkor, ha a beteg nem tolerálja a metformint, vagy metformin adása kontraindikált.42,43 Ez az indikációs terület került rögzítésre a már regisztrált szer elfogadott alkalmazási elöírásában ma Magyarországon is.43

   Az érvényes törzskönyvezés szerint ellenjavallatot képez a szív- és májelégtelenség, valamint a szer inzulinnal történö együtt adása is. Ez utóbbi kontraindikáció oka az, hogy a szívelégtelenség incidenciája lényegesen gyakoribb volt az eddigi vizsgálatokban inzulinkezelés mellett.

   Elgondolkozhatunk, hogy helyes-e éppen a fenti két indikációs területet és a kombinációs kezelést választani az elsö farmakoterápiás intervenció, a monoterápia helyett. Véleményünk szerint sokkal kisebb a glitazonok adásának kockázata viszonylag rövidebb ideje ismert cukorbetegségben, mint már régebben fennálló diabetesben, kombinált antidiabetikus kezelésre szoruló betegekben. Ezt azonban csak az idö, valamint a jelenleg intenzíven folyó kontrollált tanulmányok eredményei fogják megnyugtatóan eldönteni és bizonyítani.

IRODALOM

1. Bailey, CJ: Rosiglitazone and pioglitazone: two new thiazolidinediones. Pract Diab Int 17: 135-137, 2000.

2. Kahn, BB: Type 2 diabetes: when insulin secretion fails to compensate for insulin resistance. Cell 92: 593-596, 1998.

3. Abbasi, F, Carantoni, M, Chen, YDI, Reaven, GM: Further evidence for a central role of adipose tissue in the antihyperglycemic effect of metformin. Diabetes Care 21: 1301-1305, 1998.

4. Müller, G, Satoh, Y, Geisen, K: Extrapancreatic effects: a comparison between glimepiride and conventional sulphonylureas. Diab Res Clin Pract 28 (Suppl. 1): S115-S137, 1995.

5. Chiasson, JL, Josse, RG, Leiter, LA, Mihic, M, Nathan, DM, Palmason, C, Cohen, RM, Wolever, TMS: The effect of acarbose on insulin sensitivity in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 19: 1190-1193, 1996.

6. Takeda Chemical Industries Ltd: Development of pioglitazone. Takeda Ltd., Osaka, 1998.

7. Day, C: Thiazolidinediones: a new class of antidiabetic drugs. Diabetic Medicine 16: 179-192, 1999.

8. Duhault, J, Lacour, F, Boulanger, M, Della-Zuana, O, Ravel, D, Wierzbicki, M, Espinal, J: S 15261, a new compound for the treatment of the insulin resistance syndrome. Diabetologia 37: 969-975, 1994.

9. Willson, TM: Targeting the human PPAR receptor - new drugs by design. The PPARs: gene to function to target. Abstracts of symposiums "The future of diabetes care". New PPAR modulators: advancing the shape of clinical practice. Glaxo Wellcome, Greenford, U.K., 2000., pp. 8-9.

10. Mukherjee, R, Hoener, PA, Jow, L, Bilakovics, J, Klausing, K, Mais, DE, Faulkner, A, Croston, GE, Paterniti, JR: A selective peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARgamma) modulator blocks adipocyte differentiation but stimulates glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes. Mol Endocrinol 14: 1425-1433, 2000.

11. Auwerx, J: PPAR-. , the ultimate thrifty gene. Diabetologia 42: 1033-1049, 1999.

12. Willson, TM, Brown, PJ, Sternbach, DD, Henke, BR: The PPARs: from orphan receptors to drug discovery. J Med Chem 43: 527-550, 2000.

13. Spiegelman, BM: PPAR-. : adipogenic regulator and thiazolidine-dion receptor. Diabetes 47: 507-514, 1998.

14. El-Kebbi, IM, Roser, S, Pollet, RJ: Regulation of glucose transport by pioglitazone in cultured muscle cells. Metabolism 43: 953-958, 1994.

15. Vidal-Puig, AJ, Considine, RV, Jimenez-Linan, M, Werman, A, Pories, WJ, Caro, JF, Flier, S: Peroxisome proliferator-activated receptor gene expression in human tissues. Effects of obesity, weight loss and regulation by insulin and glucocorticoids. J Clin Invest 99: 2416-2422, 1999.

16. Samraj, GPN, Kuritzky, K, Quillen, DM: Improving management of Type 2 diabetes mellitus: 5. Thiazolidinediones. Hosp Pract 35: 123-132, 2000.

17. Hoffmann, C, Lorenz, K, Colca, JR: Glucose transport deficiency in diabetic animals is corrected by treatment with the oral antihyperglycemic agent pioglitazone. Endocrinology 129: 1915-1925, 1991.

18. Sugiyama, AY, Taketomi, S, Shimura, Y, Ikeda, H, Fujita, T: Effects of pioglitazone on glucose and lipid metabolism in Wistar fatty rats. Arzneimittelforsch 40: 263-267, 1990.

19. Sugiyama, AY, Shimura, Y, Ikeda, H: Effects of pioglitazone on hepatic and peripheral insulin resistance in Wistar fatty rats. Arzneimittelforsch 40: 436-440, 1990.

20. Fonseca, V, Rosenstock, J, Patwardhan, R, Salzman, A: Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with Type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 283: 1695-1702, 2000.

21. McGarry, JD, Dobbins, RL: Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion. Diabetologia 42: 128-138, 1999,

22. Saltiel, AR, Olefsky, JM: Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and Type II. diabetes. Diabetes 45: 1661-1669, 1996.

23. Wolffenbuttel, BHR, Gomis, R, Squatrito, S, Jones, NP, Patwardhan, R: Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycemic control in Type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine 17: 40-47, 2000.

24. Whitcomb, RW, Saltiel, AR: Thiazolidinediones. Exp Opin Invest Drugs 4: 1299-1309, 1995.

25. Wang, M, Wise, SC, Leff, T, Su, T-Z: Troglitazone, an antidiabetic agent, inhibits cholesterol biosynthesis through a mechanism independent of peroxisome proliferator-activated receptor. Diabetes 48: 254-260, 1999.

26. Akazawa, S, Sun, F, Ito, M, Kawasaki, E, Eguchi K: Efficacy of troglitazone on body fat distribution in Type 2 diabetes. Diabetes Care 23: 1067-1071. 2000.

27. Spencer, CM, Markham, A: Troglitazone. Drugs 54: 89-102, 1997. 28. Nolan, JJ, Jones, NP, Patwardhan, R, Deacon, LF: Rosiglitazone taken once daily provides effective glycaemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabetic Med 17: 287-294, 2000.

29. Raskin, P, Rappaport, EB, Cole, ST, Yan, Y, Patwardhan, R, Freed, I: Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose in patients with Type II diabetes. Diabetologia 43: 278-284, 2000.

30. Cox, PJ, Ryan, DA, Hollis, FJ, Harris, AM, Miller, AK, Vousden, M, Cowley, H: Absorption, disposition and metabolism of rosiglitazone, a potent thiazolidinedione insulin senzitizer, in humans. Drug Metab Dispos 28: 772-780, 2000.

31. Freed, I, Allen, A, Jorkasky, DK, DiCicco, RA: Systemic exposure to rosiglitazone is unaltered by food. Eur J Clin Pharmacol 55: 53-56, 1999.

32. Baldwin, SJ, Clarke, SE, Chenery, RJ: Characterization of the cytochrome P-450 enzymes involved in the in vitro metabolism of rosiglitazone. J Clin Pharmacol 48: 424-432, 1999.

33. Patel, J, Anderson, RJ, Rappaport, EB: Rosiglitazone monotherapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes: a twelve-week, randomized, placebo-controlled study. Diab Obes Metab 1: 165-172, 1999.

34. Forman, LM, Simmons, DA, Diamond, RH: Hepatic failure in a patient taking rosiglitazone. Ann Intern Med 132: 118-121, 2000.

35. Al-Salman, J, Arjomand, H, Kemp, DG, Mittal, M: Hepatocellular injury in a patient receiving rosiglitazone. Ann Intern Med 132: 121-124, 2000.

36. Gillies, PS, Dunn, CJ: Pioglitazone. Drugs 60: 333-343, 2000. 37. Aronoff, S, Rosenblatt, S, Braithwaite, S, Egan, JW, Mathiesen, AL, Schneider, LR and the Pioglitazone 001 Study Group: Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. Diabetes Care 23: 1605-1611, 2000.

38. Azen, SP, Peters, RK, Berkowitz, K, Kjos, S, Xiang, A, Buchanan, TA: TRIPOD (Troglitazone In the Prevention Of Diabetes): a randomized placebo-controlled trial of troglitazone in women with prior gestational diabetes mellitus. Control Clin Trials 19: 217-231, 1998.

39. Goldstein, BJ: Rosiglitazone. Int J Clin Pract 54: 333-337, 2000.

40. Balfour, JA, Plosker, GL: Rosiglitazone. Drugs 57: 921-930, 1999.

41. Bailey, CJ: The rise and fall of troglitazone. Diabetic Med 17: 414-415, 2000.

42. National Institue for Clinical Excellence: Guidance on rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus. Technology Appraisal Guidance, N o 9., London, 2000.

43. SmithKlineBeecham Kft: Avandia R (rosiglitazone). Alkalmazási elöirat, Budapest, 2000. 

A szerzö levelezési címe:

Dr. med. habil. Winkler Gábor

Fövárosi Szt. János Kórház, II. Belosztály

1125 Budapest, Diós Árok 1.