Jól ismert, hogy a metformin állatkísérletekben és kövér 2-es típusú cukorbetegekben egyaránt csökkenti a testsúlyt és gátolja a testsúly gyarapodását. A metformin testsúlyra kifejtett hatásmechanizmusa még nem tisztázott. Feltételezések szerint a gyógyszer növeli az energia felhasználását a glukózforgalom növelése révén, illetve csökkenti az étvágyat kövér és nem kövér embereknél egyaránt. Megfigyelték a metforminnal kezelt 2-es típusú cukorbetegeknél a plazma GLP-1 (7-37) szintjének emelkedését, valamint metforminnal kezelt nem cukorbeteg kövér embereknél a testsúly csökkentése révén (nem a direkt leptinszekrécióra gyakorolt hatáson keresztül) a szérum leptinszintjének csökkenését is.

   A glukagon-like peptid 1 (GLP-1) insulinotrop hormon, amely a táplálék felvételének gátlásán, étvágycsökkentő hatásán keresztül beindítja a testsúly csökkenését 2-es típusú cukorbetegeknél és nem diabeteszes egyéneknél egyaránt. A glukagon-like hormon anorexigén hatása közvetlenül ("üres - gyomor") és centrálisan, a központi idegrendszeren keresztül érvényesül. A GLP-1 lehetséges kezelési eszközt nyújthatna az elhízott 2-es típusú cukorbetegek számára, de a hormon aktív formájának intravénás vagy subcutan használata során érvényesülő rendkívül gyors inaktiválódása és a rövid felezési ideje akadály a klinikai gyakorlat számára.

   A tanulmány célja volt:

1. Felbecsülni a metformin hatását a keringő leptin és GLP-1(7-36)/(7-37) szintekre kövér, nem diabeteszes alanyokban isoglykaemiás, isoinsulinaemiás feltételek mellett.

2. Vizsgálni a metforminnak a GLP-1(7-36) degradációjára kifejtett hatását.

   Húsz kövér (BMI>30 kg/m²) 18 és 45 év közötti beteget vizsgáltak, akik éhomi vércukorértéke és OGTT eredménye normális szintű volt, és akiket ambuláns betegként a túlsúlyuk miatt kezeltek anyagcserezavarral foglalkozó egészségügyi központokban.

   Kizárták a vizsgálatból: a nőket - a leptinelválasztást befolyásoló ingadozó nemi-hormonszintek miatt - az ismert hypothyreoidismussal, gastrointestinalis, máj-, vesebetegséggel, légzési elégtelenséggel, a 6,3 mmol/l feletti éhomi és az OGTT során a 120. percben mért 7,7 mmol/l feletti vércukorértékkel rendelkezőket. A betegeket random módon két csoportba, az aktívan kezeltek és a nem kezelt kontrollok csoportjába osztották. Az aktívan kezelt csoportban a betegek napi 2550 mg (3x850 mg/nap) metformint szedtek 14 napon át, míg a kontrollcsoport tagjai sem gyógyszeres, sem egyéb diétás kezelésben nem részesültek. A vizsgálatba beválasztott betegek nem különböztek egymástól szignifikánsan az életkor, a BMI, a derékkörfogat, az éhomi és az OGTT-t követő kétórás vércukor tekintetében. Mindkét csoportban a GLP-1- és a leptinszinteket vizsgálták a 0. és a 15. napon éhgyomorra és az OGTT-t követően. A vizsgálatkor euglycaemiás, hyperinsulinaemiás clamp technikát használtak, kiküszöbölvén a metforminnak a vércukor- és szérum inzulinszintjére gyakorolt hatását.

   A GLP-1(7-36)/(7-37) arány az OGTT után jelentősen különbözött a két csoportban. Az aktívan kezelt csoportban a GLP-1(7-36)/(7-37) szintek az OGTT 30. és 60. percében szignifikánsan magasabbak voltak a 15. napon, mint a 0. napon, míg a nem kezelt kontrollcsoportban az alap és az OGTT utáni peptidszintek nem különböztek egymástól sem a 0., sem a 15. napon. Az éhomi leptinszintek szignifikánsan korreláltak a BMI-vel és az orális glukózterhelés nem okozta a leptinszintek szignifikáns változását sem a metforminnal kezelt aktív, sem a kontrollcsoportban. A metformin in vitro körülmények között, dózistól függően szignifikánsan gátolja a GLP-1(7-36) peptid degradációját 30 perces inkubáció után.

   Korábbi tanulmányok is megállapították, hogy a metformin az orális glukózterhelést követően 2-es típusú cukorbetegekben képes növelni a GLP-1(7-37) szintjét, ez a megállapítás a jelenlegi, nem cukorbeteg, túlsúlyos egyénekkel foglalkozó tanulmányban is igazolódott. Az orális glukóz stimulálta GLP-1(7-36)/(7-37) szinteket a metformin-kezelés befolyásolja, akár a peptidtermelésnek a serkentése, akár a peptid inaktiválásának gátlása révén. A legfontosabb GLP-1-inaktiváló enzim a dipeptidil-peptidáz IV (DPP IV), amely jelen van a humán plazmában és számos szövetben. A DPP IV gátlása mint lehetséges kezelési stratégia ajánlható a 2-es típusú cukorbetegekben és a nem cukorbeteg kövérekben egyaránt. A metformin-kezeléskor az orális glukózterhelésnél a GLP-1 szintjének stimulált emelkedése valószínűleg a DPP-IV direkt gátlása révén jön létre, ami megmagyarázhatja a gyógyszer étvágycsökkentő tulajdonságát.

Ferenczi Judit dr.