Cukorbetegek magas vérnyomásának kezelésére általában nem szokás elsőként javasolni diureticumokat, azok szénhidrát- és zsíranyagcserét rontó, a szérum káliumszintjét csökkentő, húgysavszintjét emelő mellékhatásuk miatt. Ezek a káros mellékhatások azonban elkerülhetők vagy minimálisra csökkenthetők a diureticum adagjának csökkentésével és felszívódásának lassításával. A szerzők huszonnyolc 2-es típusú cukorbeteg (15 férfi/13 nő, életkor: 59+/-9 év, diabetestartam: 10+/-5 év; x+/-SD) magas vérnyomását kezelték 12 héten át, kizárólag 1,5 mg indapamid SR készítménnyel. A vizsgálat kezdetén, majd az indapamid-kezelés 4. és 12. hetében a vérnyomást ülve, ugyanazon a karon, háromszor egymásután mérték, és a mérések átlagát rögzítették. A vizsgálat kezdetén, majd 12 hét múlva meghatározták a glikált hemoglobin (HbA_1c), a szérum lipid, kálium és húgysav szinteket. A vizsgálat megkezdésekor a betegek vérnyomása 160+/-13/92+/-8 Hgmm volt, amely indapamid-kezelésre 12 hét elteltével 145+/-10/84+/-7 Hgmm-re csökkent. A HbA_1c, valamint a szérum húgysav, lipid és kálium szintek nem változtak számottevően. A kis adagú, "sustained release" indapamid kezdő terápiaként biztonsággal alkalmazható a cukorbetegek enyhe, középsúlyos és izolált szisztolés magas vérnyomásának kezelésére.

Kulcsszavak: cukorbetegség, magas vérnyomás, indapamid SR 1,5 mg

Treatment with 1.5 mg Indapamide SR of hypertension in Type 2 diabetic patients

Summary

Diuretics are usually not the "drug of choice" for diabetic hypertensive patients. This is due to their side-effects of impairing carbohydrate- and lipid-metabolism, of lowering potassium-level and increasing the level of uric acid. These harmful effects can be avoided or reduced to a minimum by decreasing the dose of diuretics and slowing their absorption. In the present study, the hypertension of type 2 diabetic patients was treated with indapamide SR 1,5 mg/day for three months. 28 patients (15 male, 13 female) participated in the study (mean age was 59+/-9 years, the mean duration of diabetes was 10+/-5 years; x+/-SD). Blood pressure was measured three times in sitting position of the patients on the same arm. The average of these readings was taken at baseline of the indapamide treatment, then again after 1 months and finally at the end of the study. The HbA_1c, lipid-, potassiumand uric acid levels were measured at the beginning of the study and after 3 months. At baseline, the blood pressure was 160+/-13/92+/-8 mmHg, which decreased to 145+/-10/84+/-7 mmHg, by the end of the study. No significant change was noted in the HbA_1c , serum uric acid-, lipid- and potassiumlevels during the study. In conclusion, the low dose, "sustained release" indapamide proved to be safe for initial treatment of mild, and moderate or isolated systolic hypertension in patients with Type 2 diabetes.

Key words: diabetes mellitus, hypertension, indapamide SR 1.5 mg

  A cukorbetegek szív- és érrendszeri megbetegedése és halálozása 2-5-szöröse az átlagnépességének. ¹ Haffner adatai szerint a 2-es típusú diabeteszben megbetegedett, szívizominfarctust nem szenvedett betegek koszorúér-betegségből származó halálozási kockázata éppen olyan nagy, mint a már szívizominfarctust szenvedett nem-diabeteszes betegeké.² 2-es típusú cukorbetegségben a magas vérnyomás (140/90 Hgmm vagy ennél magasabb érték) előfordulása 60% fölötti.³ Újonnan felismert 2-es típusú cukorbetegek mintegy felénél már kimutatható a magas vérnyomás,⁴ amelynek fennállása kétszeresére emeli a cukorbetegek halálozási arányát.⁵ Hazai felmérés a két betegség 71%-os társulását észlelte.⁶ Tehát a magas vérnyomás az egyik leggyakoribb és legfontosabb cardiovascularis kockázati tényező cukorbetegségben.⁷

   Újabb tanulmányok szerint a cukorbetegek magas vérnyomásának megfelelő kezelése jelentősen csökkenti mind a macrovascularis (stroke, koszorúér-betegség, perifériás érbetegség), mind a microvascularis szövődmények (diabeteszes retinopathia és nephropathia) kialakulását.

   Az utóbbi időben a cukorbetegek magas vérnyomásának kezelésében a diureticumok háttérbe szorultak, mivel nagyobb adagban alkalmazva kedvezőtlenül befolyásolják a szénhidrát-toleranciát és a lipidértékeket, csökkentik a kálium- és emelik a húgysavszintet.

   Az indapamid a 70-es években kifejlesztett, a hazai gyógyszerpiacon mostanában megjelent thiazidszerű diureticum. A 2,5 mg-os, "immediate-release" (IR) formájáról több vizsgálat^8,9 kimutatta, hogy semleges hatású a szénhidrát- és zsíranyagcserére, valamint hatékony vérnyomáscsökkentő. A nemzetközi ajánlásoknak^10,11 megfelelően kifejlesztett 1,5 mg "sustained-release" (SR) indapamid készítmény pedig még kevésbé csökkenti a szérum káliumszintjét, viszont ugyanolyan kedvezően befolyásolja a magas vérnyomást, mint a 2,5 mg IR forma.¹²

   Ezért érdemesnek tartottuk megvizsgálni a 12 héten át alkalmazott indapamid SR 1,5 mg (Pretanix) monoterápiának a vérnyomásra, az anyagcserére és a szérum káliumszintjére gyakorolt hatását a korábban antihypertensiv kezelésben még nem részesült, magas vérnyomásban szenvedő 2-es típusú cukorbetegek esetében.

Betegek és módszerek

   Cukorbeteg-gondozásunkon ellenőrzött, illetve családorvosa által diabetesének véleményezése céljából odairányított 28 (13 nő, 15 férfi, átlagéletkor 59+/-9 év, átlagos diabetestartam 10+/-5 év, BMI 29,8+/-4,4 kg/m²) 2-es típusú, frissen felfedezett esszenciális hypertoniában szenvedő cukorbeteg egyezett bele - előzetes tájékoztatás után - a nyílt vizsgálatba.

   A gyógyszerszedés előtt, majd a gyógyszerszedés során a 4. és a 12. héten nyugalmi helyzetben, ugyanazon a karon, kétpercenként háromszor mértük a vérnyomást, a mérések átlagát rögzítettük. A vérnyomásmérést auscultatiós módszerrel, higanyos manométer segítségével végeztük. Az ülő testhelyzetben végzett, hagyományos, esetenkénti ("casualis"), ismételt vérnyomásmérés szerint a betegek közül 8 enyhe (140-159/90-99 Hgmm), 10 középsúlyos (160-179/90-99 Hgmm), valamint 10 izolált szisztolés (ł140/<90 Hgmm) hypertoniában szenvedett.¹³ A vizsgált személyek közül cukorbetegsége miatt 4 csak diétás kezelésben részesült, 10 orális antidiabeticumot, 5 orális antidiabeticumot és "bedtime" inzulint, 9 pedig napi kétszeri premix inzulint kapott. Vese- vagy endocrin betegség minden esetben kizárható volt, és egyikükben sem volt 3,5 mmol/l alatti a káliumszintje.

   Az addig más vérnyomáscsökkentő kezelésben még nem részesült, 2-es típusú cukorbetegeket 12 héten át kezeltük indapamid SR 1,5 mg monoterápiával. Laboratóriumi vizsgálatot a 0. és a 12. héten végeztünk. Az éhomi vércukor, HbA_1c, szérum össz-cholesterin, HDL-cholesterin, LDL-cholesterin, triglycerid, húgysav, creatinin és kálium szinteket mértük. A HbA_1c meghatározását Hitachi kit-tel (normális érték 4,3-5,8%), az egyéb meghatározásokat rutin klinikai laboratóriumi módszerekkel végeztük. Az ellenőrzések során megkérdeztük a betegeket a kezeléssel kapcsolatos tapasztalataikról és az esetleges mellékhatásokról. 12 hetes megfigyelésünk alatt egyetlen esetben sem kellett felfüggesztenünk az 1,5 mg indapamid SR adását. Egy beteg sem maradt ki a vizsgálatból. A betegek többsége a vizsgálat lezárása, vagyis a 12. hét után is folytatta az indapamid szedését. A cukorbetegek esetében indokolt 130/85 Hgmm alatti vérnyomás elérése érdekében a vizsgálat befejezése után a legtöbb esetben kombinációs kezelést alkalmaztunk. A választott második szer általában angiotenzin-konvertáló enzim (ACE-) gátló volt. Az eredmények statisztikai feldolgozásánál egymintás t-próbát alkalmaztunk. A számadatokat középérték +/-standard deviáció formában tüntettük fel.

Eredmények

   Az indapamid SR 1,5 mg kezelés 4. és 12. hetében mért vérnyomásértékek jelentős javulást mutattak a kiindulási adatokhoz (160+/-13/92+/-8 Hgmm) viszonyítva. A szisztolés vérnyomás a 4. héten 146+/-10, a 12. héten 145+/-10 Hgmm-re (p<0,01), a diasztolés pedig 83+/-7, illetve 84+/-7 Hgmm-re csökkent (p<0,01). A vérnyomás a kezelés mellett a kiindulási értékhez viszonyítva már 4 hét után szignifikánsan javult, míg a 4. és a 12. héten mért vérnyomásértékek között nem mutatkozott statisztikailag értékelhető további csökkenés (1. ábra). A 12 hetes indapamid SR 1,5 mg kezelés végén a vérnyomás 15+/-14/8+/-8 Hgmm-rel volt kisebb a kiindulásinál. A kezelés végére 7 beteg esetében csökkent a vérnyomás 130/85 Hgmm alá.

   A betegek kezdeti HbA_1c-értéke kissé nagyobb (8,0+/-1,2%) volt az elfogadhatónál. Ennek ellenére nem változtattunk az anyagcserezavar kezelésén a vizsgálat során. A szénhidrát- és zsíranyagcsere mutatói a 12 hetes kezelés után nem különböztek lényegesen a kiindulási értékektől. A szérum káliumszintje nem csökkent, a húgysavszint alig változott a kezelés végére (1. táblázat).

   Egy beteg enyhe hányingerről, egy pedig erősebb fejfájásról panaszkodott, de egyik esetben sem kényszerültünk a kezelés felfüggesztésére.

1. ábra. A szisztolés (felül) és a diasztolés (alul) vérnyomás alakulása 1,5 mg indapamid SR kezelés mellett (x+/-SD)

1. táblázat. A vizsgált laboratóriumi mutatók alakulása (x+/-SD)

Megbeszélés

   A diureticumok a 90-es évek elejére részben elvesztették a magas vérnyomás kezelésében betöltött vezető szerepüket. Háttérbe szorulásukat az magyarázza, hogy kifejezetten mérsékelték ugyan a szélütések (stroke) előfordulását, de alig csökkentették a koszorúér-események számát, s kedvezőtlen mellékhatásaik is voltak. A korábban alkalmazott nagyobb adagjaik ugyanis rontották a szövetek inzulin iránti érzékenységét és a zsíranyagcserét, csökkentették a szérum kálium- és emelték húgysavszintjét. Ennek ellenére - bár egyre több adat szól a kalciumcsatorna-blokkolók és az ACE-gátlók kedvező hatásáról^14,15 - a legutóbbi időkig mégis a diureticumokkal és a bétablokkolókkal végezték a legtöbb multicentrikus, nagy népességet felölelő vizsgálatot.^16,17

   A SHEP tanulmány¹⁸ a kis adagú diureticus kezelésen alapuló antihypertensiv kezelésnek a nagyobb cardiovascularis eseményekre kifejtett kedvező hatását írta le. A tanulmányban 4736 izolált szisztolés hypertoniás, 60 év fölötti beteget vizsgáltak, akiknek szisztolés értéke 160 Hgmm vagy afölötti, diasztolés értéke 90 Hgmm vagy az alatti volt. A betegek közül 583 volt 2-es típusú cukorbeteg. A kezelést kis adagú (12,5-25 mg) chlorthalidonnal kezdték, amelyhez - szükség esetén - atenololt (25-50 mg), vagy reserpint (0,05-0,1 mg) adtak. Az 5 éves nyomon követés során azt találták, hogy a nagyobb cardiovascularis történések előfordulása az aktív kezelési csoportban 34%-kal csökkent a placebóval kezeltekhez képest mind a cukorbetegek, mind a nem-cukorbetegek esetében. Az abszolút kockázat csökkenése a cukorbetegek körében kétszerese volt a nem-cukorbetegekének.

   A HOT tanulmány¹⁴ célja az optimális diasztolés vérnyomáscsökkentés mértékének megállapítása volt. A kezdeti diasztolés értéket 100 és 115 Hgmm közöttinek találták. Célul a 80 Hgmm alatti, a 80 és 85 Hgmm közötti és a 90 Hgmm alatti értéket tűzték ki. Alapgyógyszerként felodipint alkalmaztak, amelyhez a kezelési cél elérése érdekében kis adagú ACE-gátlót, béta-blokkolót és diureticumot adtak. A vizsgálat során a betegek 70%-a szorult kombinációs kezelésre. A nagyobb cardiovascularis események legkisebb előfordulását a 82,6 Hgmm-es diasztolés vérnyomás esetében tapasztalták. A cukorbeteg alcsoportban a vérnyomás mérséklődése a szív- és érrendszeri események kifejezettebb csökkenésével járt, mint a nem-cukorbeteg csoportban. A 80 Hgmm alatti diasztolés vérnyomástartományban még további javulás mutatkozott. Ezek a megfigyelések a cukorbetegek magas vérnyomásának agresszívabb kezelését indokolják. Újabb ajánlások szerint a 130/85 Hgmm alatti vérnyomás elérése a cél.

   A UKPDS¹⁹ eredményei is alátámasztják a magas vérnyomásban is szenvedő cukorbetegek antihypertensiv kezelésének fontosságát. A jobb szénhidrát-anyagcserére törekvés (7%-os HbA_1c a 7,9%-kal szemben) inkább a microangopathiás szövődményekre volt kedvezőbb hatású (25%-os csökkenés). A magas vérnyomás kifejezettebb csökkentése (154/87 Hgmm-rel szemben 144/82 Hgmm-re) captoprillal vagy atenolollal a cukorbetegséggel összefüggő valamennyi szövődményt 24%-kal, a cukorbetegséggel összefüggő halálozást 32%-kal, a stroke előfordulását 44%-kal mérsékelte.

   Az indapamid vérnyomáscsökkentő hatása mellett más, kedvező tulajdonságokkal is rendelkezik. A captoprilhoz hasonlóan csökkenti a cukorbetegek mikroalbumin-ürítését,²⁰ az ACE-gátlókkal egyezően,²¹ vagy még hatékonyabban²² csökkenti a balkamra-hypertrophiát, és - amellett, hogy a thiazid-származékokhoz hasonlóan hat a vesére - azáltal is csökkenti a vérnyomást, hogy gátolja az érfal simaizomsejtjeinek összehúzódását.

   A tartós hatású antihypertensiv kezelés jelentősége - a célszerv-károsodás szempontjából - a 24 órás ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményeiből vált ismertté.²³ Kitűnt, hogy a maradék/ csúcshatás (through-to-peak ratio = a vérnyomást csökkentő gyógyszerek hatástartamának mérőszáma) 1,5 mg indapamid SR hatására, 24 óra elteltével diasztoléban 85%, szisztoléban pedig 89%.²⁴ Tehát a kis adagú diureticus kezelés cukorbetegek számára is javasolt mind a nemzetközi, mind a hazai ajánlások szerint. Annak ellenére, hogy a cukorbetegek magas vérnyomásának kezelésével kapcsolatban az utóbbi években végzett legtöbb nagy népességet felölelő klinikai vizsgálat az ACE-gátlók adásának elsődlegességét hangsúlyozza.

   A magas vérnyomás kezelésében a diureticumok szerepének újraértékelését a következők indokolják:

a.) kisebb adag alkalmazása esetén ugyanolyan hatásosak, de jobban tolerálhatók;

b.) diureticum adása alapvető eleme a magas vérnyomás kezelésének;

c.) csak tartós hatású diureticum csökkenti folyamatosan a vérnyomás mérséklésében alapvető fontosságú keringő volument.²⁵

   Az indapamid SR 1,5 mg - vizsgálatunk eredménye szerint is - szignifikánsan csökkentette mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást a 12 héten át tartó megfigyelés folyamán. A nagyobb kiindulási értékek miatt a cukorbetegeknél indokolt 130/85 Hgmm alatti kezelési célt csak kevés betegnél tudtuk elérni monoterápiával. Az irodalmi ajánlások a diabeteszes betegek magas vérnyomásának kezelésében a mielőbbi kombinált terápiát tartják követendőnek. Magunk is betegeink többségénél a vizsgálat befejezése után a kezelést legtöbbször kis adagú ACE-gátló adásával egészítettük ki. A vizsgálat során észlelt minimális HbA_1c- és éhgyomri vércukor-emelkedés, a szérum húgysavszintjének mérsékelt növekedése és a HDL-, LDL-cholesterin minimális javulása a laboratóriumi hibahatáron belülinek is tekinthető. A már kezdetben is fennálló nem megfelelő diabeteszes anyagcserehelyzetet korrigálnunk kell. Meg kell jegyezni, hogy a tanulmány nyílt volt, ami korlátozza a változások értékelhetőségét. A 12 hetes indapamid-kezelés alatt érdemi káros mellékhatást nem észleltünk. A gyógyszer alkalmazását egyetlen esetben sem kellett felfüggesztenünk. Az anyagcsere, az elektrolitállapot és a veseműködés mutatói lényegében nem változtak.

   Eredményeink alapján megállapítható, hogy az 1,5 mg indapamid SR 2-es típusú cukorbetegek kezdő antihypertensiv terápiájaként veszély nélkül, eredményesen alkalmazható, mivel enyhe, középsúlyos és izolált szisztolés hypertoniában csökkenti a vérnyomást, az anyagcserét pedig nem rontja.

IRODALOM

1. Kannel, WB, McGee, DL: Diabetes and cardiovascular risk factors. The Framingham Study. Circulation 59: 8-13, 1979.

2. Haffner, SM, Lehto, S, Rönnemaa, T, Pyörala, K, Laakso, M: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 339: 229-34, 1998.

3. Dodson, PM: Management of hypertension in the patient with diabetes (in: Barnett, AH, Dodson, PM [eds.]: Hypertension and Diabetes 3rd Ed., Science Press, 2000.) pp. 49-58.

4. Sowers, JR, Williams, M, Epstein, M, Bakris, G: Hypertension in patients with diabetes. Strategies for drug therapy to reduce complications. Postgrad Med 107: 47-54, 2000.

5. The Hypertension in Diabetes Study Group: Hypertension in Diabetes Study (HDS): II. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 11: 319-325, 1993.

6. Jermendy Gy, Ferenczi J, Farkas K, Nádas J, Noll E: Antihypertensiv kezelés jellegzetességei alapellátásban nyilvántartott nem-inzulindependens cukorbetegek körében. Diabetol Hung 5: 21-29, 1997.

7. Kannel, WB: Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA 275: 1571-1576, 1996.

8. Leonetti, G, Rappelli, A, Salvetti, A, Scapellato, L: Longterm effects of indapamide: final results of a 2-year Italian multicenter study in systematic hypertension. Am J Cardiol 65: 67H-71H, 1990.

9. Ames, RP: A comparison of blood lipid and blood pressure responses during treatment of systemic hypertension with indapamide and with thiazids. Am J Cardiol 77: 12B-16B, 1996.

10. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure Arch Intern Med 157: 2413-2446, 1997.

11. 1999 World Health Organisation-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee J Hypertens 17: 151-183, 1999.

12. Ambrosioni, E, Safar, M, Degaute, JP, Malin, PL, MacMahon, M, Pujol, DP, Cordoüe, A, Guez, D, on behalf of the European study group: Low-dose antihypertensive therapy with 1,5 mg sustained-release indapamide:Results of randomised double-blind controlled studies J Hypertens 16: 1677-1684, 1998.

13. A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása a WHO/ISH közös irányelve alapján a hypertoniabetegség kezelésére a családorvosi gyakorlatban 1999. Hypertonia és Nephrológia 3: 159-170, 1999.

14. The HOT Study Group: The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study: a prospective of optimal therapeutic goal and the value of low dose aspirin in antihypertensive treatment. Blood Pressure 2:113-119, 1993.

15. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy Lancet 355: 253-259, 2000.

16. The MRC Working Party: MRC trial of treatment of mild hypertension principal results. BMJ 291: 97-104, 1985.

17. Collins, R, Peto, R, MacMahon, SM, Herbert, P, Fiebach, NH, Eberlein, KA: Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2.: Short term reduction in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 335: 827-838, 1990.

18. Curb, JD, Pressel, SL, Cutler, JA, Savage, PJ, Applegate, WB, Black, H, Camel, G, Davis, BR, Frost, PH, Gonzalez, N, Guthrie, G, Oberman, A, Rutan, GH, Stamler, J: Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA 276: 1886-1892, 1996.

19. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 BMJ 317: 703-713, 1998.

20. Molineaux, LM, Willey, KA, Yue, DK: Indapamide is as effective as captopril in the control of microalbuminurea in diabetes. J Cardiovasc Pharmacol 27: 424-427, 1996.

21. Senior, R, Imbs, JL, Bory, M: Indapamide reduces hypertensive left ventricular hypertrophy: an international multicenter study. J Cardiovasc Pharmacol 22(Suppl 6): 106-110, 1993.

22. Gosse, P, Sheridan, DJ, Zannad, F, Dubourg, O, Guéret, P, Karpov, Y, Leeuw, PW, Palma-Gamiz, JL, Pessina, A, Motz, W, Degaute, JP, Chastang, C, on behalf of the LIVE investigators: Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens 18: 1465-1475, 2000.

23. Verdecchia, P, Porcellati, C, Schillaci, G: Ambulatory blood pressure - an independent predictor of prognosis in essential hypertension. J Hypertens 24: 793-801, 1994.

24. Mallion, JM, Asmar, R, Boutelant, S: Twenty-four hour antihypertensive efficacy of indapamide 1,5 mg sustainedrelease: results of two randomised double-bind controlled studies. J Cardiovasc Pharmacol 32: 673-678, 1998.

25. Kaplan, NM: Diuretics as a basis of antihypertensive therapy. Drugs 59(Suppl. 2): 21-25, 2000.

Közlésre érkezett: 2001. március 14.

Közlésre elfogadva: 2001. július 6.

 

A szerző levelezési címe: Dr. Juhász Elek

Markhot Ferenc Megyei Kórház-RI., II. Belgyógyászat

3301 Eger, Széchenyi u. 27-29., Pf. 15.