Kísérletes adatok és retrospektív humán vizsgálatok alapján biztosan állítható, hogy a D-vitamin szerepe sokkal összetettebb, mint a kalcium- és csontanyagcsere szabályozása: szerepet játszik a tumorgenesis és -progresszió gátlásában, antiangiogenicus tényező, immunmoduláns hatású és szerepe lehet a diabetes mellitus patomechanizmusában is. Irodalmi adatok felvetik, hogy a D-vitaminbevitel, a 25(OH)D₃-vitaminszint és a D-vitaminreceptor allélvariációi (polimorfizmusai) kapcsolatban állnának a diabetes mellitus kialakulásával. A jelen összefoglalás ennek bizonyítását tűzte ki célul, részben irodalmi, részben saját, kísérletes eredmények alapján.

Kulcsszavak: D-vitamin, D-vitaminreceptor, kalcium, 1-es típusú diabetes mellitus, 2-es típusú diabetes mellitus, osteoporosis, genetika

Calcium metabolism and diabetes mellitus: the role of vitamin D and calcium in the pathogenesis of diabetes mellitus, the association between diabetes mellitus and osteoporosis

Summary

Vitamin D and its receptor complex - as a transcription factor - play a role not only in the calcium metabolism: vitamin D is an antiangiogenic, as well as an antioncogenic factor, has an immunmodulatory effect and may play a regulatory role in the insulin secretion of the beta-cell. Several data show an association between the vitamin D intake, 25(OH)D₃ vitamin levels, vitamin D receptor gene polymorphism and diabetes mellitus. The paper, based on literary data and own results gives an overview about the role of vitamin D and calcium metabolism in the pathogenetic process of diabetes mellitus.

Keywords: vitamin D, vitamin D receptor, calcium, diabetes mellitus type 1 and 2, osteoporosis, genetical factors

   A D₃-vitamin és a kalcium inzulinszekrécióban betöltött szerepét először humán megfigyelések vetették fel. Azokon a földrajzi területeken, ahol a D₃-vitamin ellátottság alacsony (pl. Skandinávia) a glukózintolerancia, a metabolikus szindróma és a diabetes mellitus előfordulása is gyakoribb.¹

Alap- és állatkísérletek

   Már korábbi vizsgálatok is felvetették, hogy diabetesben a béta-sejtek, valamint a zsírsejtek kalciumion-háztartása károsodott, olyannyira, hogy egyes szerzők a 2-es típusú diabetes mellitust (T2DM) az intracelluláris kalciumtranszport és -homeosztázis zavarának tartják. A kérdés azonban fordítva is felmerül, azaz sokan diabetes mellitushoz társulva írnak le zavarokat a kalcium- és D₃-vitamin-anyagcserében.

   Régóta ismert, hogy az intracelluláris kalcium szerepet játszik az inzulinszekréció mechanizmusában, mégpedig a Ca-ATP-áz enzimen keresztül. Nem meglepő tehát, hogy diabetesben a Ca-ATP-áz működésének zavarát találták béta-sejtekben, de zsírsejtekben, sőt osteoblastokban is. Ennek mechanizmusa a következő: T2DM-ben a béta-sejtekben emelkedett az intracelluláris kalciumion-koncentráció, míg az extracelluláris ionos kalcium szintje alacsony.² Az emelkedett intracelluláris kalcium gátolja a Ca-ATP-áz működését. Egy közlés szerint a táplálékkal felvett kalcium korrigálta az említett eltéréseket (azaz fokozta a Ca-ATP-áz korábban csökkent működését),³ és mérsékelte a zsírsejtek számát is. Ez, ismerve az elhízás és az inzulinrezisztencia kapcsolatát, döntő fontosságú. A fentiek ismeretében jól magyarázható az a megfigyelés is, hogy a szérum kalciumszintjét érzékelő receptor (calcium-sensing receptor, CaSR) a béta-sejtek felszínén is megtalálható. A kapcsolat további bizonyítékaként említhető, hogy experimentális diabetesben a kalcium bélből való felszívódásának csökkenését és a vizelet kalciumürítésének fokozódását észlelték. Mások sztreptozotocinnal indukált diabeteszes egerekben kisebb CaSR-expressziót találtak, és ezt tették felelőssé a megfigyelt hypercalciuriáért.⁴

   Jól ismert az összefüggés a T2DM, a hypertonia, az elhízás, a vesekövesség és az osteoporosis között. Meglepő bár, de a felsoroltak mindegyikében kimutatható a kalcium-homeosztázis károsodása. A leggyakoribb eltérés a hypercalciuria, de a szérum csökkent és a cytosol emelkedett kalciumtartalma, a károsodott kalcium-membránkötés és - transzport, valamint a kompenzatórikusan emelkedett szérum parathormon (PTH) szint egyaránt jellemezhetik a fenti betegségeket. Az ún. DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) étrendi vizsgálattal arra a következtetésre jutottak, hogy a kalciumnak fontos szerepe van a vérnyomás szabályozásában, sőt a sóérzékenység befolyásolásában is.⁵ Azaz, ez utóbbi nem öröklött eltérés, hanem inkább a nem megfelelő étrend egyik markere. Kapcsolatot találtak ugyanis a sóérzékenység és a megváltozott kalcium-metabolizmus között. A sódús étrend önmagában nem rontja a hypertoniát, csak akkor, ha egyidejűleg a kalcium-homeosztázis zavara is kimutatható. Van adat arra is, hogy a testtömeg-index és a kalciumszint között fordított összefüggés áll fenn.⁶

   A cytosol megnövekedett kalciumszintje tehát az a közös celluláris változás, amely összeköti az elhízást, a T2DM-et és a hypertoniát. Feltehetően ez az az eltérés, amely az erek simaizomsejtjeinek tónusát fokozva hypertoniát okoz, a zsírsejtek számát növelve elhízáshoz vezet, a béta-sejtekben pedig inzulinszekréciós zavart hoz létre, ami T2DM megjelenéséhez vezet.

   Kísérleti eredmények bizonyítják, hogy az inzulinszekrécióhoz D₃-vitamin is szükséges. D₃-vitaminhiányos egerekben 48%-kal csökkent az inzulin szekréciója.⁷ Spontán diabeteszes egerekben csökkent duodenalis kalcium- és D₃-vitaminfelszívódást, ezzel együtt alacsony plazma 1,25-dihidroxi-kolekalciferol (1,25[OH]₂D3)- és D₃-vitaminkötő fehérje (vitamin D binding protein, DBP) szintet találtak. Mindezeket az inzulinkezelés korrigálta. Később kiderült, hogy a D₃-vitamin receptora (VDR) megtalálható a béta-sejtek magjában is. Több adat ismert arról, hogy a D-hypovitaminosis a glukózintolerancia jelentős kockázati tényezője.⁸ Mások azt találták, hogy végstádiumú veseelégtelenségben a D₃-vitaminhiány az inzulinrezisztencia fontos patogenetikai faktora. 1-es típusú diabetes mellitusban (T1DM) a D₃-vitamin immunmoduláns hatása miatt lehet szerepe a betegség patomechanizmusában. A T1DM állatmodelljében (az ún. NOD egérben) az insulitis (a szigetsejtpusztulás első fázisa) kialakulását a D₃-vitaminkezelés gátolta, feltehetően az interleukin-1 béta-citokin gátlásán keresztül.⁹ Szigetsejt-transzplantációt követően, D₃-vitamint cyclosporinnal együtt adva a kilökődési tendencia jobban kivédhetőnek bizonyult, mint a szokásos cyclosporin-kezeléssel önmagában. A hypercalcaemiát nem okozó D₃-vitaminanalógokat hasonlóan jó eredménnyel alkalmazták a rejekció megelőzésében.

Humán adatok

   Az első megfigyelések arra utaltak, hogy D₃-vitamin hiányában nő a T2DM előfordulása. D₃-vitaminpótlással az inzulinszekréció fokozható volt, sőt idős korban D₃-vitamin bevitelével a   T2DM kialakulását csökkenteni lehetett.⁸ Más vizsgálatok alapján azt a következtetést vonták le, hogy a D-hypovitaminosis a glukózintolerancia rizikófaktora.¹⁰ Az EURODIAB Substudy 2 vizsgálat szerint a gyermekkori D₃-vitaminpótlással az T1DM prevalenciája csökken,¹¹ amit egy újabb finn vizsgálat is megerősít.¹² Azon gyermekek között, akik rendszeresen D₃-vitaminpótlásban részesültek, az T1DM incidenciája 80%-kal volt kisebb, mint azoknál, akik ezt nem kapták (az európai országokban 47 és 97% között mozog azon gyermekek száma, akik D₃-vitaminpótlásban részesülnek). Fontos tudni, hogy az arcot vagy a karokat heti 3 alkalommal 15 percig érő napsugárzás elegendő D₃-vitaminforrást jelent. Amennyiben a napsugárzás elégtelen, a táplálékkal felvett D₃-vitamin jelentősége felértékelődik. A finn munkacsoport épp ilyen környezetben (Észak-Európa) vizsgálta a D₃-vitaminpótlás jelentőségét.

   Egy másik vizsgálat szerint az anyatej sem tartalmaz biztosan elegendő D₃-vitamint. Azt figyelték meg, hogy azon gyermekek között, akiknek anyja a terhessége alatt alimentaris D₃-vitaminpótlásban részesült (csukamájolaj), csökkent az T1DM előfordulása.¹³ A fentiekkel egybecseng az a megfigyelés, hogy az újonnan diagnosztizált T1DM-es betegekben alacsonyabb volt az 1,25(OH)₂D3-vitamin szintje.¹⁴ A kérdéssel kapcsolatos állásfoglalást nehezíti, hogy ellentétes megfigyelések is ismeretesek. Egy közlemény pl. három olyan esetet ismertet, amelyben D₃-vitaminhiányos, ázsiai, T2DM-es betegek D₃-vitaminpótlása után az inzulinrezisztencia fokozódott.₁₅

   T1DM-ben megbetegedettekben - az állatkísérletes adatokkal egyezően - szintén megfigyelték hypercalciuria megjelenését, ami a tubularis kalcium-reabszorbció elégtelenségének a következménye. Egy vizsgálat azt találta, hogy enalaprilkezelés csökkentette a kalcium és a foszfát kiválasztását is (nem csak a microalbuminuriát) T1DM-es gyermekekben.¹⁶ Mások arról számoltak be, hogy a kedvezőtlen glykaemiás kontroll (magas HbA_1c-szint) nőkben összefüggést mutatott a vizelet kalcium- és magnéziumtartalmával (amely emelkedett). Ez arra hívja fel a figyelmet, hogy a rossz anyagcsere-állapot nőkben fokozottan veszélyeztető hatású lehet a krónikus kalcium- és magnéziumvesztés szempontjából (vesekőképződés, osteoporosis!).¹⁷ Egy vizsgálatban nagy szénhidráttartalmú táplálék fogyasztása után átmeneti hypercalciuriát találtak, ami a plazma megemelkedett inzulinszintjének a vesére gyakorolt, a kalcium reabszorpciót gátló hatásával magyarázható. Egyes nézetek szerint tartósan nagy szénhidráttartalmú étkezés mellett fokozódik a nephrolithiasis és az osteoporosis kialakulásának kockázata, míg mások ezt cáfolták.

   Diabeteszes retinopathiában szenvedők között egy vizsgálat alacsonyabb D₃-vitaminszintet talált a retinopathiában nem szenvedő cukorbetegekben mérthez képest, és ezt a retinopathia kialakulás szempontjából prediktív markernek is tekintették. Az összefüggést azzal magyarázzák, hogy a D₃-vitamin a neovascularisatio fontos gátló tényezője, a retinopathia pedig neovascularisatiós mechanizmussal alakul ki.¹⁸ Hasonló eredményt találtak T1DM-es microalbuminuriás betegekben is, akikben szintén alacsonyabb volt a D₃-vitamin szintje a normalbuminuriás betegekéhez képest.

   A CaSR egyes mutációival rendelkező családokban (familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia) az inzulinrezisztencia előfordulása gyakoribb.₁₉

A D-vitamin és receptora élettani jellemzői

   A plazma D₃-vitamin 90%-a endogén módon keletkezik. D₃-vitaminhoz (kolekalciferol) a 7-dehidrokoleszterin biohasznosulásával jut a szervezet. A legfontosabb D₃-forrás a halolaj, a tojáshéj és a máj, de számos más táplálékban is van D₃-vitamin. A 7-dehidrokoleszterin a bőrben a nap ultraibolya sugárzásának hatására fotolitikus folyamatban D₃-vitaminná alakul. Ezután a májban 25-hidroxi-kolekalciferol (25[OH]D3) képződik. A 25-hidroxiláció csak a D₃-vitamin szintjétől függ, így a 25(OH)D3 plazmaszintje tökéletes jelzője a D₃-vitaminháztartás állapotának, azaz ennek a megítéléséhez elegendő a 25(OH)D3 szérumszintjének mérése. A második lépés a D₃-vitamin bioaktivációja a vesében. Így alakul ki az aktív D₃-vitamin metabolit, az 1,25-dihidroxi-kolekalciferol vagy kalcitriol (1,25[OH]₂D3). Az 1,25(OH)₂D3 lebontása - a szintézissel ellentétben - minden D₃-vitaminfüggő (target) szövetben megtörténik.^20,21 A D₃-vitamin és összes hidroxilált metabolitja lipofil, jól kötődnek a plazma fehérjéihez és így is szállítódnak. A legfontosabb szállító a D₃-vitaminkötő fehérje (DBP). A DBP a májban szintetizálódik. Normális körülmények között az összes D₃-vitamin és metabolit fehérjekötött állapotban van.

   A már említettek szerint a D₃-vitamin bizonyítottan antiproliferációs, immunszuppresszív és sejtdifferenciálódást serkentő hatású, terápiás alkalmazhatóságát azonban a szérum kalciumszintjét emelő hatása korlátozza. Ezért világszerte kutatások folynak hyperkalcaemiát nem, vagy csak kevéssé okozó analóg vegyületek előállítására.²²

   A D₃-vitamin receptora (VDR) a nukleáris szteroid/tiroid receptorcsalád tagja, amely a retinsav X-receptorával (RXR) és kofaktorokkal kapcsolódva a ligandkötés (1,25[OH]₂D3) után a szabályozott gén ún. VDRE-régiójához kapcsolódva befolyásolja annak működését (VDRE: vitamin D responsive element). A ligandkötés után a VDR/ligand komplex a sejtmagba transzlokálódik és ott fejti ki hatását. VDR-t tartalmaznak a bél, csont, vese, mellékpajzsmirigy, izom, emlő, placenta sejtjei, a lymphocyták, keratinocyták, a vérképzőszervi rendszer és a reproduktív szervek sejtjei, számos emberi daganatos sejtvonal, valamint a pancreas béta-sejtjei is.^23,24 A glukóz befolyásolja a VDR működését, ezen keresztül a D₃-vitamin anyagcseréjét. Kísérletek szerint a glukózinfúzióval okozott vércukorszint-emelkedés gátolta a VDR működését, a VDRE-hez való kapcsolódása megakadályozásának útján. Ez azt jelzi, hogy a plazma magas glukózszintje csökkentheti a D₃-vitamin hatásait.

A D₃-vitaminreceptor génjének polimorfizmusai

   A DNS-ben tárolt információ egyrészt az egyformaságot, másrészt a változatosságot biztosítja. A változatosságért a polimorfizmusoknak nevezett génvariációk a felelősek. A polimorfizmusok a génszekvencia eltéréseiből adódnak. A humán genom szekvenciájának ismeretében egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítanak az egy báziscserén alapuló (ún. single nucleotide) polimorfizmusoknak (elterjedt néven: SNP). Ezek nem mások, mint pl. mutációk, amelyek létrejöttükkel nem okoztak betegségeket. A polimorfizmusok tehát öröklődő, az adott népességre jellemző génvariációk, amelyek mintegy "jóindulatú" genetikai eltérésként az emberek egyediségét hozzák létre.

   Az elmúlt években a VDR gén számos polimorfizmusát fedezték fel. Ezek közül elsőként az ún. BsmI polimorfizmus vált ismertté. A BsmI génvariációt tekintve BB, Bb vagy bb genotípusok fordulhatnak elő a VDR génben (hiszen minden génből kettő van). A BsmI után a VDR más polimorfizmusai is ismertté váltak: pl. a Taq (genotípusok: TT, Tt, tt) és az ApaI (genotípusok: AA, Aa, aa). A VDR BsmI polimorfizmusát - számos más megbetegedés mellett - összefüggésbe hozták az inzulinszekréció károsodásával is, így pl. BB allélek jelenléte esetén T2DM-ben azt csökkentnek találták.^25,26,27 A VDR BsmI polimorfizmusa befolyásolja az T1DM-re való hajlamot is.²⁸ Az ApaI egészséges ázsiai populációban szintén befolyásolta a béta-sejtek inzulinszekréciós kapacitását.²⁹

   Elhízott és T2DM-ben szenvedő betegekben munkacsoportunk vetette fel elsőként a világon a VDR gén BsmI polimorfizmusa és az inzulinszekréció közötti kapcsolatot, amit azóta több más vizsgálócsoport is megerősített. Francia adatok alapján T1Dmben a VDR TT genotípusa jelenlétében kisebb a retinopathia kialakulásának a kockázata a Tt genotípusúakkal szemben, s a különbség a rossz anyagcsere-állapot esetén még kifejezettebb.³⁰ Más eredmények szerint az emelkedett éhomi vércukorszint és a glukózintolerancia előfordulása gyakoribb az aa genotípusúakban - nem diabeteszes betegeket vizsgálva - az AA genotípussal rendelkezőkhöz képest. A VDR bb genotípusa ugyanezen vizsgálatban az inzulinrezisztenciával mutatott összefüggést.²⁷ A TT genotípusú T2DM-es betegek között a BMI nagyobb volt a t allélt hordozó (Tt és tt genotípusú) betegeknél találtnál. A VDR gén bb genotípusa esetén is azonos volt a helyzet: a bb genotípushoz átlagosan 4 kg/m²-el kisebb BMI társult a BB, Bb genotípusúaknál észlethez képest.²⁶ Ezek az adatok arra utalnak, hogy a VDR genotípusa befolyásolja a BMI alakulását, esetenként elősegíti túlsúly, és ezzel összefüggésben a BMI-függő inzulinrezisztencia kialakulását. Ehhez kapcsolódó felismerés, hogy a D₃-vitamin gátolja a praeadipocyták érett zsírsejtekké alakulását.

   Fontos további adat, hogy a B allél jelenlétében csökkent a kalciumabszorbció, fokozottabb a csontvesztés, csökkent a csont ásványianyag-sűrűsége (bone mineral density, BMD) és emelkedett a PTH-szint is.

   Eltérő DBP variánsok (polimorfizmusok) is ismertek, sőt, leírták az egyes variánsok T1DMmel, illetve T2DM-vel való összefüggését is,^31,32 míg mások ezt cáfolták. Munkacsoportunk a CaSR gén A986S polimorfizmusa, az inzulinszekréció és a metabolikus szindróma számos paramétere között talált kapcsolatot korábban gestatiós diabetesben szenvedő betegekben végzett, még nem publikált vizsgálatai során.

A D-vitaminkezelés formái és dózisai

   Egészséges embereknek napi 400-800 IU D₃-vitaminra van szükségük. Ez a mennyiség megfelelő étrenddel könnyen biztosítható, de a D₃-vitaminellátottság szempontjából fontos a természetes fényen való kellő idejű tartózkodás is. A magyarországi éghajlaton (az év felében rövid, szürke nappalok) télen célszerű fokozni a D₃-vitaminbevitelt napi 800-1000 IU-ra. Ez történhet tabletta, kapszula vagy cseppek formájában. A kolekalciferol általában megfelel a D₃-vitaminhiány kezelésére, bizonyos esetekben azonban előnyösebbek az ún. aktív metabolitok. Ez elsősorban olyan 65 év feletti betegekre vonatkozik, akiknél krónikus veseelégtelenség áll fenn (a szérum kreatinin nőkben >150 mmol/l, férfiakban >200 mmol/l), vagy a hagyományos kolekalciferol-dózis hatástalan, illetve e készítmény alkalmazása során intoxikáció jelentkezik. Ezen 1-alfahidroxilált, illetve 1,25-dihidroxilált - aktivált metabolitok - napi dózisa enyhe D₃-vitaminhiány orális kezelésekor 0,25-1,0 mg. Ezek mellé kalcium adása nem ajánlott. Krónikus veseelégtelenségben aktív metabolitokat adunk a vese csökkent 1-alfa-hidroxiláz kapacitása miatt. Ilyenkor napi 1-3 mg-ot alkalmazunk. A D₃-vitaminkezelés bármely formájában elengedhetetlen követelmény a plazma kalcium és a vizelet kalciumürítés ellenőrzése a hypercalcaemia, hypercalciuria és a vesekőképződés megelőzése céljából. A javasolt napi kalciumbevitel 1000 mg, amely terhességben és időskorban 1500 mg-ra növelendő.

Osteoporosis és diabetes

   Ebben a kérdésben kevés publikáció foglal állást, és a rendelkezésre álló eredmények sem egyértelműek. Az irodalmi adatok alapján T1DM-ben gyakran figyelhető meg osteopenia, míg a T2DM-ben szenvedő betegek csontsűrűsége inkább fokozott.

   A diabeteszes osteopenia egyes közlések szerint a nők 67, a férfiak 57%-át érinti, és hátterében minden valószínűség szerint a csökkent csontképzés és a megnövekedett csontreszorpció együttes hatása áll.³³ Számos vizsgálat igazolt eltérést diabetesben a kalcium, a foszfát és a D₃-vitamin metabolizmusában. Diabeteszes egértörzsekben fokozott 24-alfa-hidroxiláz aktivitást találtak, amely csökkent D₃-vitaminszintet okoz.

   T2DM-ben - a vizsgálatok többsége - nagyobb csonttömeget talált, mások fokozott vizelet kalcium-és foszforkiválasztásról számolnak be, ami kompenzatórikusan emelkedett PTH-szintet okoz, ez pedig fokozza a csontreszorpciót (ami csökkenti a csonttömeget). Az elhízás és a T2DM kapcsolata jól ismert, miként az is, hogy az obesitas - elsősorban a glutealis zsírszövet felszaporodásával járó formája - "véd" az osteoporosis és a törések ellen. E megfigyelések többségével szemben áll, hogy a diabetes e formájában fokozott a csontok törési kockázata. A kis csonttömeggel a fokozott törési kockázat jól magyarázható lenne, hiszen ez az összefüggés régóta ismert. Hol lehet mégis az ellentmondás, miért van nagyobb csonttörési ráta a nagyobb BMD-vel rendelkező T2DM-es betegek között?

   A törési kockázatot nemcsak a csontsűrűség, hanem a csontminőség és az elesési hajlam is meghatározza. Ezek pedig diabetesben szenvedők között előtérbe kerülnek. A fokozott elesési hajlamot a cukorbetegség következtében fellépő cataracta, a retinopathia okozta rossz látás és a neuropathia következtében fellépő bizonytalan mozgás okozhatják. Olyan adat is rendelkezésre áll, amely azt igazolta, hogy diabetesben szignifikánsan több az elesésből adódó sérülés.³⁴ Diabeteszes betegekben a szénhidrát-anyagcsere akut ingadozásai szintén hozzájárulhatnak (átmeneti látási és látóidegfunkció-zavar következtében) a gyakoribb esésekhez. Az pedig jól ismert, hogy az elesés a medencetöréseknek független rizikófaktora. Ami a csontminőséget illeti, nem nehéz belátni, hogy a diabetes okozta vascularis károsodás a csontot is érintheti, azaz a csökkent véráramlás gátolja a csontremodellinget, így kedvezőtlenül befolyásolja a csontszerkezetet. A két tényező kombinációja, a gyakoribb elesések és a csontminőség károsodása vezethet a törési kockázat fokozódásához.

   Kevés diabeteszes betegeken végzett osteoporosis-vizsgálat ismert ez idő szerint. Ilyen az SOF (Study of Osteoporotic Fractures) vizsgálat adatainak diabeteszes betegeket érintő elemzése, amelyben 657, T2DM-es nőt (a diagnózis önbemondáson alapult) több mint kilenc évig követtek. Azt találták, hogy bár e csoport BMD-értéke nagyobb volt, a medence-, humerus- és lábtörések száma nagyobbnak bizonyult a diabetesben nem szenvedőkéhez képest. Az ún. Rotterdam vizsgálatban 335, T2DM-es nőt vizsgáltak. Ebben az esetben is nagyobb volt a BMD a nem cukorbetegekéhez viszonyítva, azonban az ötéves követés során kisebb volt a törések száma - a csigolyatöréseket nem számítva. Az ún. Nord-Trondelag Health Survey vizsgálatban a T2DM-es nők között a csípőtörési rizikó nagyobb volt a kilencéves követés során. Mindezidáig a Schwartz által vezetett munkacsoport vizsgálatai a legmeggyőzőbbek e kérdésben.³⁵ A munkacsoport fokozott törési rátát talált a nem-csigolyacsontok esetében. Azok között, akik inzulinra szorultak, a lábszártörések száma szignifikánsan nagyobb volt, még a tablettával kezeltekéhez képest is. A hosszabb ismert diabetestartamú betegeken fokozottabb volt a proximális humerustörések rizikója a rövidebb diabetestartamúakéhoz viszonyítva. Az inzulinkezelés - e vizsgálat betegeiben - hosszabb tartamú diabetesszel járt együtt. Azaz, a munkacsoport vizsgálata azt mutatta, hogy a diabetes kórismézésétől eltelt idővel arányosan nő a törések száma.

   Schwartz megállapítása szerint a diabetes a csont törékenységét befolyásolja, ami nem jelentkezik az osteodensitometria (ODM) során konvencionálisan mért BMD eltéréseiben, hiszen ezek nem mérik a csont architektuális minőségét. Bár Schwartz is nagyobb BMD-t talált diabeteszes nőkben, olyan megfigyelések is ismeretesek, amelyek azt sugallják, hogy diabeteszes nőkben a csípőn mért BMD jobban csökken a diabetesben nem szenvedő, azonos korú nőkben találthoz viszonyítva. Egy vizsgálat szerint³⁶ a corticalis csonttömeg csökken diabeteszes neuropathiában, ami egybevág Schwartz eredményeivel, aki fokozott törési kockázatot talált a medence, a humerus és a lábszár területén. Ezek ui. döntően corticalis csontok.

   Fontos felhívni a fenti vizsgálatok hibáira is a figyelmet. A T2DM diagnózisa minden esetben bemondáson alapult, vagyis a vizsgálatba T1DM-es betegek is bekerülhettek. Az szénhidrát-anyagcsere aktuális állapotát nem vizsgálták, ami pedig azért lett volna fontos, mert experimentális megfigyelésekből ismert, hogy a rossz anyagcsere-állapot (magas HbA_1c-szint) gátolja a D₃-vitamin hatásait az osteoblastokon T2DM-ben.³⁷ Állatkísérletek is igazolták, hogy a glukóz gátolja a VDR funkcióját. Ez lehet talán az egyik ok, amiért a különböző vizsgálók nem kaptak azonos eredményt a diabetes mellitus és a BMD közti kapcsolat vizsgálatakor.

Statinok és osteoporosis

   A diabeteszes betegek között (elsősorban T2DM-ben) a hypertonia és a túlsúly mellett a dyslipidaemia előfordulása is gyakori. Statinok alkalmazásakor fontos annak ismerete, hogy - amint azt a fluva- és simvastatin esetében igazolták - növelik a BMD-t és csökkentik a csonttöréseket. A hatásmechanizmus a biszfoszfonátokhoz hasonló útvonalon keresztül valósul meg. A statinok ezen hatását számos humán retrospektív vizsgálat is megerősítette. Egy legutóbbi vizsgálat szerint - amelyben csípőtöréseken átesett asszonyokat követtek - már a féléves statinkezelés is csökkentette a csípőtörések számát. A hároméves követés során a kockázatcsökkenés már 71%-os volt.³⁸ A statinok BMD-t növelő hatásáról beszámoló retrospektív adatfeldolgozás diabeteszes betegek körében is ismert.³⁹

Összefoglalás és következtetés

   A D₃-vitamin és a kalcium szerepet játszik a diabetes patomechanizmusában is, azonban újabb és több adatra van még szükség a kérdés végleges tisztázására. Ugyanakkor az anyagcserehelyzet aktuális értékelésekor érdemes gondolni e két faktor kóroki szerepére is. Fontosnak tartjuk, hogy gondoskodjunk a cukorbeteg megfelelő kalciumbeviteléről, illetve előzzük meg vagy korrigáljuk az esetleges D₃-vitaminhiányt. A diabetes nem rizikófaktora az osteoporosisnak, de a szövődményei okozta csontminőség-változás (amit a BMD nem jelez) és a fokozott baleseti veszély viszont növeli a törési kockázatot. Ezért az orvos feladatai közé tartozik a rábízott beteg törési veszélyeztetettségének csökkentése is.

IRODALOM

1. Onkamo, P, Väänänen, S, Karvonen, M, Tuomilehto, A: Worldwide increase in incidence of type 1 diabetes: the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia 42: 1395-1403, 1999.

2. Barbagallo, M, Dominguez, LJ, Licata, G, Resnick, LM: Effects of aging on serum ionized and cytosolic free calcium: relation to hypertension and diabetes. Hypertension 34: 902-906, 1999.

3. Zemel, MB, Bedford, BA, Zemel, PC, Marwah, O, Sowers, JR: Altered cation transport in non-insulin-dependent diabetic hypertension: effects of dietary calcium. J Hypertens 6: S228-S230, 1988.

4. Ward, DT, Yau, SK, Mee, AP, Mawer, EB, Miller, CA, Garland, HO, Riccardi, D: Functional, molecular, and biochemical characterization of streptozocin-induced diabetes. J Am Soc Nephrol 12: 779-790, 2001.

5. Logan, AD: A DASH vizsgálatok: a kalciumháztartás szerepe a humán hypertonia pathogenesisében. Curr Hypertens Rep (magyar kiadás) 1: 197-200, 2002.

6. Lind, L, Lithell, H, Hvarfner, A: On the relationship between mineral metabolism, obesity and fat distribution. Eur J Clin Invest 23: 307-310, 1993.

7. Lee, S, Clark, SA, Gill, RK, Christakos, S: 1,25-dihydroxyvitamin D3 and pancreatic â-cell function: vitamin D receptors, gene expression, and insulin secretion. Endocrinology 134: 1602-1610, 1994.

8. Baynes, KC, Boucher, BJ, Feskens, EJ, Kromhout, D: Vitamin-D, glucose tolerance and insulinaemia in elderly men. Diabetologia 40: 344-347, 1997.

9. Sandler, S, Buschard, K, Bendtzen, K: Effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and the analogues MC903 and KH1060 on interleukin-1 beta-induced inhibition of rat pancreatic islet betacell function in vitro. Immunology Letters 41: 73-77, 1994.

10. Thomas, MK, LLoyd-Jones, DM, Thadhani, RI, Shaw, AC, Deraska, DJ, Kitch, BT, Vamvakas, EC, Dick, IM, Prince, RL, Finkelstein, JS: Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 338: 777-783, 1998.

11. The EURODIAB Substudy 2 study group: Vitamin D supplement in early childhood and risk for type I (insulindependent) diabetes mellitus. Diabetologia 42: 51-54, 1999.

12. Hyppönen, E, Läärä, E, Reunanen, A, Järvelin, M, Virtanen, SM: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 358: 1500-1503, 2001.

13. Stene, LC, Ulriksen, J, Magnus, P, Joner, G: Use of cod liver oil during pregnancy associated with lower risk of Type 1 diabetes in the offspring. Diabetologia 43: 1093-1098, 2000.

14. Baumgartl, HJ, Standl, E, Schmidt-Gayk, H, Kolb, HJ, Janka, HU, Ziegler, AG: Changes of vitamin D3 serum concentration at the onset of immune mediated type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetes Res 16: 145-148, 1991.

15. Taylor AV, Wise PH: Vitamin D replacement in Asians with diabetes may increase insulin resistance. Postgrad Med J 74: 365-366, 1998.

16. Yuksel, H, Darcan, S, Kabasakal, C, Cura, A, Mir, S, Mavi, E: Effect of enalapril on proteinuria, phosphaturia, and calciuria in insulin-dependent diabetes. Pediatric Nephrol 12: 648-650, 1998.

17. Brown, IR, McBain, AM, Chalmers, J, Campbell, IW, Brown, ER, Lewis, MJ: Sex difference in the relationship of calcium and magnesium excretion to glycaemic control in type 1 diabetes mellitus. Clin Chem Acta 283: 119-128, 1999.

18. Aksoy, H, Akcay, F, Kurtul, N, Baykal, O, Avci, B: Serum 1,25 dihydroxy vitamin D, 25 hydroxy vitamin D and parathormone levels in diabetic retinopathy. Clin Biochem 33: 47-51, 2000.

19. Vigoroux, C, Bourut, C, Guerci, B, Ziegler, O, Magre, J, Capeau, J, Meyer, L: A new missense mutation in the calcium-sensing receptor in familial benign hypercalcaemia associated with partial lipoatrophy and insulin resistant diabetes. Clin Endocrinol 53: 393-398, 2000.

20. Brown, AJ, Dusso, A, Slatopolsky, E: Vitamin D. Am J Physiol. 277: F157-F175, 1999.

21. Lakatos P, Speer G: A D-vitamin biológiai és klinikai hatásai. Lege Artis Medicinae 12: 8-17, 2002.

22. Brown, AJ: Vitamin D analogues. Am J Kidney Dis 4: S25-S39, 1998.

23. Haussler, MR, Whitfield, GK, Haussler, CA, Hsieh, JC, Thompson, PD, Selznick, SH, Dominguez, CE, Jurutka, PW: The nuclear vitamin D receptor: Biological and molecular regulatory properties revealed. J Bone Miner Res 13: 325-349, 1998.

24. Issa, LL, Leong, GM, Eisman, JA: Molecular mechanism of vitamin D receptor action. Inflamm Res 47: 451-475, 1998.

25. Speer G, Cseh K, Winkler G, Vargha P, Braun E, Takács I, Lakatos P: Vitamin D and estrogen receptor gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus and in android type obesity. Eur J Endocrinol 144: 385-389, 2001.

26. Ye, W-Z, Reis, AF, Dubois-Laforgue, D, Bellanné-Chantelot, C, Timsit, J, Velho, G: Vitamin D receptor gene polymorphism are associated with obesity in type 2 diabetic subjects with early age of onset. Eur J Endocrinol 145: 181-186, 2001.

27. Oh, JY, Barrett-Connor, E: Association between vitamin D receptor polymorphism and type 2 diabetes or metabolic syndrome in community-dwelling older adults: the Rancho Bernardo Study. Metabolism 51: 356-359, 2002.

28. Pani, MA, Knapp, M, Donner, H, Braun, J, Baur, MP, Usadel, KH: Vitamin D receptor allele combinations influence genetic susceptibility to type 1 diabetes in Germans. Diabetes 49: 504-507, 2000.

29. Hitman, GA, Mannan, N, McDermott, MF, Aganna, E, Ogunkolade, BW, Hales, CN: Vitamin D receptor gene polymorphism influences insulin secretion in Bangladeshi Asians. Diabetes 47: 688-690, 1998.

30. Taverna, MJ, Sola, A, Guyot-Argenton, C, Pacher, N, Bruzzo, F, Slama, G, Reach, G, Selam, JL: Taq I polymorphism of the vitamin D receptor and risk of severe diabetic retinopathy. Diabetologia 45: 436-442, 2002.

31. Ongana, JC, Kaltenbacher, MC, Sapin, R, Pinget, M, Belcourt, A: The HLA-DQB alleles and amino acid variants of the vitamin D-binding protein in diabetic patients in Alsace. Clin Biochem 34: 59-63, 2001.

32. Baier, LJ, Dobberfuhl, AM, Pratley, RE, Hanson, RL, Bogardus, C: Variations in the vitamin D-binding protein (Gc locus) are associated with oral glucose tolerance in nondiabetic Pima Indians. J Clin Endocrinol 83: 2993-2996, 1998.

33. Kemink, SA, Hermus, AR, Swinkels, LM, Lutterman, JA, Smals, AG: Osteopenia in insulin-dependent diabetes mellitus: prevalence and aspects of pathophysiology. J Endocr Invest 23: 295-303, 2000.

34. Miller, DK, Lui, LY, Perry, HM, Kaiser, FE, Morley, JE: Reported and measured physical functioning in older innercity diabetic African Americans. J Gerontol Series A Biol Sci Med Sci 54: M230-M236, 1999.

35. Schwartz, AV, Sellmeyer, DE, Ensrud, KE, Cauley, JA, Tabor, HK, Schreiner, PJ, Jamal, SA, Black, DM, Cummings, SR, the SOF Research Group: Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 86: 32-38, 2001.

36. Cundy, TF, Edmonds, ME, Watkins, PJ: Osteopenia and metatarsal fractures in diabetic neuropathy. Diabet Med 2: 461-464, 1985.

37. Inaba, M, Nishizawa, Y, Mita, K, Kumeda, Y, Emoto, M, Kawagishi, T, Ishimura, E, Nakatsuka, K, Shioi, A, Morii, H: Poor glycemic control impairs the response of biochemical parameters of bone formation and resorption to exogenous 1,25-dihydroxivitamin D3 in patients with type 2 diabetes. Osteoporosis International 9: 525-531, 1999.

38. Wang, PS, Solomon, DH, Mogun, H, Avorn, J: HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients. JAMA 283: 3211-3216, 2000.

39. Chung, YS, Lee, MD, Lee, SK, Kim, HM, Fitzpatrick, LA: HMG-CoA reductase inhibitors increase BMD in type 2 diabetes mellitus patients. J Clin Endocrinol Metab 85: 1137-1142, 2000.

Közlésre érkezett: 2002. május 7.

Közlésre elfogadva: 2002. június 28.

 

A szerző levelezési címe: Dr. Speer Gábor

Semmelweis Egyetem ÁOK, I. Belgyógyászati Klinika

1083 Budapest, Korányi S. u. 1-3.