Az 1-es típusú diabetes és a coeliakia, illetve egyéb autoimmun eredetű endokrin betegségek gyakori társulása ismert. A szerzők egy 16,5 éves fiú kórtörténetét ismertetik, akinél a diabetes felismerése után 11 hónappal jó általános állapot, kielégítő anyagcserehelyzet mellett súlyos vashiányos anaemia alakult ki, amelynek okaként coeliakia igazolódott, szerológiai módszerrel (IgA típusú antiendomysium antitest - EmA - pozitivitás) és vékonybél-biopszia során is. Diabeteszeseknél szokatlan, hogy ilyen súlyos tünettel jelentkezik a coeliakia, inkább latens formában szokott előfordulni, és általában csak célzott szűrővizsgálattal igazolható. Egyéb autoimmun betegségre utaló eltérést nem észleltek, lehetőség volt tireoidea-peroxidáz elleni antitest (anti-TPO) meghatározására, amelynek értéke a normális tartományon belül volt. Betegük szénhidrát-anyagcseréje nem romlott. A diabeteszes étrend mellett gluténmentes diétát is bevezettek, így a vashiányos anaemia rendeződött, az általános állapot javult. Esetük érdekessége még, hogy a fiú 6 évvel idősebb nővére szintén 1-es típusú diabeteszes, akinél az antitestvizsgálatok eredménye negatív lett, coeliakiára utaló tünete sincs. Hangsúlyozzák az 1-es típusú diabeteszesek coeliakia irányába történő rutinszerű szűrésének fontosságát.

Kulcsszavak: 1-es típusú diabetes, coeliakia, szűrővizsgálat

Serious sideropenic anaemia as a sign of coeliac disease in type 1 diabetes mellitus

Summary

The coexistence of type 1 diabetes and coeliac disease (CD) as well as other autoimmune endocrine diseases are known. The authors present a case report of a 16.5 years old boy, who had a serious sideropenic anaemia 11 months after the manifestation of type 1 diabetes. In the background CD was justified by serological marker (the immunoglobulinA antiendomysial antibody- IgA EmA) and intestinal biopsy. This serious manfestation of the CD is unusual in diabetes, at most of the patients it is only in latest form present and only a screening test verifies the disease. The presented patient had not any signs of the other autoimmune diseases, the anti-thyreoidea-peroxidase antibody (antiTPO) titer was also normal. A deterioration of metabolic control was not observed. The approved combined, gluten free diabetic diet resulted in a remarkable improvement. This case is interesting, because the boy has a 6 years older sister, who has type 1 diabetes too. Her serological markers were negative and had not any symptoms of coeliac disease. The authors emphasize, that type 1 diabetic patients should routinly be screened for coeliac disease.

Keywords: type 1 diabetes, coeliac disease, screening test

   Az 1-es típusú diabetes mellitus és más szervrendszereket érintő autoimmun kórképek társulása ismert. Leggyakrabban autoimmun eredetű pajzsmirigybetegségek, illetve pajzsmirigy autoantitestek megjelenése észlelhető, de ismert az autoimmun poliendokrin szindróma (APS) is, amelynek az 1-es típusú diabetesen kívül része lehet thyreoiditis, mellékvese-elégtelenség, anaemia perniciosa, hypoparathyreosis, hypogonadismus és néhány ritkábban előforduló betegség is. Amennyiben a fenti kórképek közül kettőnél több együttes előfordulása észlelhető, a szindróma diagnózisa kimondható.¹

   Régóta ismert tény az is, hogy az 1-es típusú diabetesben a coeliakia előfordulása gyakoribb, mint az egészséges népességben.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9,10} A coeliakia patomechanizmusában is szerepelnek autoimmun folyamatok, tehát szintén az autoimmun eredetű kórképek közé sorolható. Az utóbbi évek alatt a genetika tudományában észlelhető robbanásszerű fejlődés azt is igazolta, hogy az érintett betegek mindkét kórállapotra hajlamosító HLA-allélokat hordozhatnak (HLA A1, B8,DR3, ill. DQB1 0201, DQA1 0501), ami magyarázhatja az együttes megjelenést.^4,7,8,11,12

   Diabeteszesekben a coeliakia általában tünetszegény vagy latens formában jelenik meg, ezért felfedezésre csak akkor kerül, "ha gondolunk rá". Diagnosztizálása azért fontos, mert gluténmentes étrenddel az autoimmun reakció leállítható és a további károsodás, illetve a coeliakia későbbi szövődményei megelőzhetők.

   Közleményünkben egy serdülőkorú 1-es típusú Diabeteszes fiú esetét ismertetjük, akiben latens módon kezdődött a coeliakia és az így kialakult súlyos vashiányos anaemia vezetett bennünket a diagnózishoz. Diabeteszesek körében az ilyen súlyos tünet kialakulása ritkának számít, sokkal jellemzőbb a tünetszegény állapot.

Esetismertetés

   J. A. panaszmentes terhességből, második gyermekként, a 34. gestatiós héten, fartartással, 2650 g súllyal született. Két napig oxigént és pozitív végnyomású légzéstámogatást kapott (CPAP). Csecsemő- és gyermekkori szomatikus, motoros és mentális fejlődése megfelelő volt. Másfél évesen inguinalis herniotomiát végeztek, a későbbiekben varicella-, majd mumpszfertőzése zajlott és néhányszor felső légúti infekciója volt.

   Tizenhat és fél éves korban, 2 hete fennálló típusos tüneteket (szájszárazság, fáradékonyság, polyuria, polydipsia) követően 1-es típusú diabetes mellitust diagnosztizáltunk, illetve a család diagnosztizálta, mivel 6 évvel idősebb nővére ekkor már 11 éve diabeteszes volt. A családban diabetes, pajzsmirigybetegség, autoimmun eredetű betegség korábban nem volt ismert. A diabetes kórismézésekor jó általános állapotú volt, magas vér- és vizeletcukorszintet találtunk, de ketonuria, acidosis nem volt. Szigetsejt-ellenes antitestet (ICA) nem sikerült kimutatni, de C-peptid-szintje alacsony volt (0,92 ng/ml). A felismeréskor észlelt laboratóriumi eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Intenzifikált inzulinkezelés, 220 g szénhidráttartalmú diéta mellett kielégítő anyagcsere-egyensúlyt sikerült elérni. A kezdeti és a 6 hónappal későbbi BMI-, inzulinadag- és HbA_1c-adatokat a 2.táblázat mutatja.

1. táblázat. Laboratóriumi paraméterek a kórkép különböző stádiumaiban

   A diabetes kórismézése után 11 hónappal diabetesgondozáson megjelenve észleltük a panaszmentes fiú ijesztő sápadtságát. Rákérdezésre is csak enyhe fáradékonyságot említett, melyet az év végi iskolai megterhelésnek tulajdonított. Laborvizsgálattal súlyos microcytaer vashiányos anaemia és zsírfelszívódási zavar igazolódott. Laboratóriumi eredményeit az 1. táblázat mutatja. A vérvesztés lehetőségét, vérképzőszervi betegséget kizártunk, hiszen vizeletében vért nem tudtunk kimutatni, a széklet Weber-, ill. Feacotest-vizsgálata negatív lett. Anamnézisében orr-, garat-, ill. szájüregi vérzés nem szerepelt, foghúzás, műtét nem történt az elmúlt fél évben. Szénhidrátanyagcseréjében romlást nem észleltünk ezen időszakban, a hypoglykaemiás epizódok száma sem nőtt (leleteit lásd a 2. táblázatban). Bár hasi panaszt nem említett, széklete normális volt, nem fogyott, felmerült a coeliakia gyanúja. Szerológiai szűrővizsgálatként IgA típusú antiendomysium ellenanyag (EmA) meghatározására került sor (Heim Pál Gyermekkórház, Budapest, Dr. Korponay-Szabó Ilma), ami gyengén pozitívnak bizonyult. A vékonybél-biopszia során nyert minta szubtotális boholyatrophiát mutatott. Parenterális vaspótlást és a meghatározott szénhidráttartalmú diéta mellett gluténmentes étrendet kezdtünk. Ezen étrend megvalósítása, betartása embert próbáló feladat, de gondozottunk jól kooperáló, fegyelmezett beteg volt, családja, főleg édesanyja mellette állt, így túljutottak a kezdeti nehézségeken. A vaspótlás hatásosságát a terápia megkezdése utáni 7. napon a jelentősen megemelkedett (1,4 ezrelékről 120 ezrelékre) reticulocytaszám is igazolta. Három hónappal a terápia kezdete után vérképe, szérumának vasszintje normalizálódott, a lipidszintek emelkedtek (a laboratóriumi eredmények az 1. táblázatban).

   Szintén diabeteszes nővére panaszmentes, EmA-vizsgálati eredménye negatív volt. Egyéb autoimmun kórkép lehetőségére gondolva pajzsmirigy autoantitest meghatározásra is sor került betegünk és testvére szérumából, negatív eredménnyel (TRAK 2,2U/l - norm. 9 U/l alatt, anti-TPO 17,5 U/ml - norm. 50 U/ml alatt). Sajnos egyéb autoantitest (pl. mellékvesekéreg elleni antitest, gyomor parietalis sejt elleni antitest) meghatározásra nem volt lehetőségünk.

   Állapota a következő hónapok során egyensúlyban volt (leleteit a 2. táblázat mutatja), az EmA-meghatározás a coeliakia kórismézése utáni 6. , 12. és 24. hónapban is negatív volt. Ekkor második bélbiopsziára került sor, hogy a gluténmentes étrend melletti szövettani változást regisztráljuk. A szövettani kép parciális villusatrophia I. stádiumát mutatta, ami jelentős javulásnak tekinthető, ezért gluténterhelést kezdtünk, hogy megfigyeljük a hatására bekövetkező változást. Amennyiben klinikai, vagy szerológiai, illetve szövettani romlást észlelünk, az bizonyítja a coeliakia diagnózisát. A gluténtartalmú étrend bevezetése után 3 hónappal az EmA még negatív volt, de 10 hónap múlva EmA-ra gyanús eltérések jelentek meg, majd 16 hónap múlva az EmA-vizsgálat ismét pozitív lett, emellett az IgA osztályú humán transzglutamináz autoantitest meghatározása - amelynek elvégzésére most lehetőség nyílt - szintén kórosat mutatott. A coeliakia diagnózisa így bizonyítottnak tekinthető az ESPGAN (European Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition) 1989-es budapesti kongresszusán kidolgozott revideált diagnosztikai kritériumok alapján, amelyek szerint a kezdetben pozitív szerológiai teszt és pozitív bélbiopszia esetén elegendő a szerológiai vizsgálat ismétlése, és tartós pozitivitás esetén nem szükséges az ismételt bélbiopszia.¹¹ Ezen időszakban a compliance már rossz volt, szénhidrát-anyagcseréje is romlott (eredményeit a 2. táblázatban részletezzük), időnként hasi panaszai is jelentkeztek - puffadás, hasmenés -, ennek ellenére a javasolt gluténmentes étrendre nem tért vissza, sőt a diabeteszes diétát sem megfelelően alkalmazta, bár ismeri mindkét betegség lehetséges szövődményeit. Pszichológus segítségét elutasította.

   A felnőttkort elérve rendelésünkről elmaradt, és ugyan megpróbáltuk felnőtt diabetológiai szakrendelésre irányítani, de a kapott információk szerint megjelenése ott is csak alkalomszerű. Félő, hogy a két súlyos krónikus betegséggel terhelten életminősége a későbbiekben jelentősen romlik.

2. táblázat. A szénhidrát-anyagcsere paramétereinek változása a két betegség lefolyása során

Megbeszélés

   Az 1-es típusú diabetes és a coeliakia gyakori társulása évtizedek óta ismert és azóta számos tanulmány tárgyát képezte. Az átlagnépességben a coeliakia nem számít ritka krónikus betegségnek, prevalenciája 0,1-3% közötti, de előfordulása messze alatta marad az 1-es típusú diabetesszel együtt előforduló eseteknek, amelyek prevalenciáját gyermekkorban átlagosan 1-8, felnőttkorban 1-6% közöttinek adják meg a különböző tanulmányok.^{1,2,3,4,5,6,7,8,12} Magyarországon a coeliakia gyakoriságát gyermekkorú népességben Korponay-Szabó I. és mtsai tanulmánya 1,17%-nak találta.¹³ A magyar cukorbetegek körében a kórkép prevalenciáját felmérő közleményt nem találtunk, kisebb, gyermekkorú beteganyagon végzett szűrővizsgálatról többen beszámoltak, a nemzetközi szakirodalomban megjelentekhez hasonló eredménnyel.^9,10,14,15 Saját 1-es típusú diabeteszes gyermekkorú betegeink esetében a 74 gondozott között 6 coeliakiában is szenvedőt találtunk (8%), ugyanis a 90-es évek eleje óta valamennyi betegünknél elvégezzük szűrővizsgálatként az EmA-meghatározást, majd pozitivitás esetén a vékonybél-biopsziát is, ahogy azt a legtöbb szerző javasolja. Az EmA-meghatározást tartják az egyik legalkalmasabb módszernek szűrővizsgálatra, mert szenzitivitása 90, specificitása 100% körüli.^4,5,6,7,8

   (Ígéretes kutatások folynak a szöveti transzglutamináz - tTG - meghatározására és szerepének tisztázására a coeliakia patomechanizmusában.^1,16) A szűrővizsgálatot a diabetes kórismézése utáni 1-2 éven belül, majd 3 és 5 év múlva javasolják, illetve klinikai gyanú esetén bármikor.⁸ A jelen közleményben ismertetett esetünknél a szűrővizsgálatra még nem került sor, amikor a súlyos vashiányos anaemiát észleltük, így ezt követően már diagnosztikus céllal végeztük a vizsgálatot. Az utolsó, már a gluténterhelés alatt elvégzett EmA-meghatározás mellett transzglutamináz-meghatározásra is lehetőség nyílt, amelynek eredménye megerősítette a pozitivitást. Ezen szerológiai lehetőségek elterjedésével könnyebbé vált a coeliakia diagnosztikája is, hiszen a kezdeti ismételt szerológiai pozitivitás (6 hónapon belül) és a kóros bélbiopszia elegendő a diagnózishoz. Gluténterhelésre és ismételt biopsziára csak a nem egyértelmű esetekben van szükség. A betegek állapotának nyomon követésére a klinikai tünetek és a szerológiai tesztek alkalmasak.¹¹ Betegünknél a szokatlan kezdet miatt volt szükség gluténterhelésre és ismételt biopsziára. Bár vas-, illetve folsavhiányos anaemia lehet tünete a coeliakiának, diabeteszesek körében inkább a tünetmentesség a jellemző.^{4,6,8,12,13,17} Betegünkben ráadásul szinte észrevétlenül alakult ki az igen súlyos vashiányos állapot. Több szerző leírta a coeliakiás diabeteszesek anyagcseréjének romlását, főként a hypoglykaemiás epizódok számának emelkedését, mások ezt nem észlelték.^{5,7,8,9,17,18,19} Páciensünk esetében sem anyagcsereromlást, sem gyakori hypoglykaemiát nem tapasztaltunk. Inzulinigénye nőtt, de ez nem meglepő, hiszen ekkor már a remissziós időszaknak vége volt. A gluténmentes étrend bevezetése után anaemiája gyorsan rendeződött, emelkedtek a vérzsírszintek, erőnléte javult. A meghatározott szénhidráttartalmú + gluténmentes diéta megvalósítása óriási önfegyelmet igényel, főként egy serdülőkorú, állandóan éhes fiatalembertől, de a dietetikus számára sem könnyű feladat a segítségnyújtás.^8,14,17,19 Fontos szerepe lehet ilyen esetekben egy képzett pszichológusnak. Sajnos betegünk nem volt hajlandó a folyamatos, életre szóló gluténmentes diétára, annak ellenére sem, hogy megismertettük a lehetséges szövődményekkel. Szövődményként a legtöbb szerző a malignus betegségek, főként a különböző típusú lymphomák megszaporodását, osteoporosis, reprodukciós zavarok kialakulását említi, ritkán észleltek neurológiai eltéréseket, illetve epilepsiát is.^{4,5,8,13,17,20} Esetünk érdekessége még, hogy a családban 1-es típusú diabetes fordul elő a két testvérnél, de a coeliakia eddig csak betegünknél igazolódott. Az irodalom szerint az 1-es típusú diabeteszesek rokonai között gyakoribb a coeliakiához kapcsolódó, illetve egyéb szervspecifikus autoantitestek megjelenése.^1,12 Az EmA-n kívül anti-TPO meghatározására is sor került a két testvérnél - negatív eredménnyel. Egyéb autoantitest meghatározására, illetve HLA-tipizálásra eddig nem volt lehetőségünk.

   Esetünket főként a szokatlanul súlyos prezentációs tünettel jelentkező coeliakia miatt tartjuk érdekesnek. Megerősíti azt a nézetet, hogy az 1-es típusú diabeteszesek - felnőttek és gyermekek - rendszeres szűrése coeliakiára nagyon fontos, hiszen a szűrés bármely kontrollvizsgálat alkalmával egy vérvétellel könnyen elvégezhető, a rendelkezésre álló szerológiai módszer pedig specifikus és szenzitív, sőt a coeliakiás esetek követésére is alkalmas.

Köszönetnyilvánítás

   A szerzők köszönetüket fejezik ki Dr. Korponay-Szabó Ilmának (Heim Pál Gyermekkórház, Budapest) az EmA-vizsgálatok rendszeres elvégzéséért.

IRODALOM

1. Jaeger, C, Hatziagelaki, E, Petzoldt, R, Bretzel, RG: Comparative analysis of organ-specific autoantibodies and coeliac disease-associated antibodies in type 1 diabetic patients, their first-degree relatives, and healthy control subjects. Diabetes Care 24: 27-32, 2001.

2. Visakorpi, JK: Diabetes and coeliac disease. Lancet 2: 1192, 1969.

3. Mäki, M, Hällström, O, Huupponen, T, Vesikari, T, Visakorpi, JK: Increased prevalence of coeliac disease in diabetes. Arch Dis Child 59: 739-742, 1984.

4. Carlsson, AK, Axelsson,IEM, Borulf, SK, Bredberg, ACA, Lindberg, BA, Sjöberg, KG, Ivarsson, S-A: Prevalence of IgA-antiendomysium and IgA-antigliadin autoantibodies at diagnosis of insulin-dependent diabetes mellitus in Swedish children and adolescents. Pediatrics 103: 1248-1252, 1999.

5. Schober, E, Bittmann, B, Granditsch, G, Huber, W-D, Hüppe, A, Jäger, A, Oberhuber, G, Rami, B, Reichel, G: Screening by anti-endomysium antibody for celiac disease in diabetic children and adolescents in Austria. J Pediatr Gastroenterol Nutr 30: 391-396, 2000.

6. De Vitis, I, Ghirlanda, G, Gasbarrini, G: Prevalence of coeliac disease in type 1 diabetes: a multicentre study. Acta Paediatr 412(Suppl): 56-57, 1996.

7. Fraser-Reynolds, K, Butzner, JD, Stephure, DK, Trussell, RA, Scott, RB: Use of immunoglobulin A-antiendomysial antibody to screen for celiac disease in North American children with type 1 diabetes. Diabetes Care 21: 1985-1989, 1998.

8. Holmes, GKT: Coeliac disease and type 1 diabetes mellitus - the case for screening. Diabet Med 18: 169-177, 2001.

9. Barta L, Kósnai I, Molnár M, Körner A, Gyódi É: Simultaneous occurence of diabetes mellitus and coeliac disease. Acta Paediatr Hung 26: 303-306, 1985.

10. Fehér A, Sólyom E, Madácsy L, Kassay L: A malabszorpció szűrésének jelentősége gyermekkori 1. típusú diabetes mellitusban. Gyermekgyógyászat 37 : 486-491, 1986.

11. Várkonyi Á, Endreffy E, Raskó I: Coeliakia és a molekuláris genetikai vizsgálatok diagnosztikai jelentősége. Gyermekgyógyászat 50: 192-196, 1999.

12. Cerutti, F, Bruno, G, Sacchetti, C, Rabbone, I, Cavallo F, Ansaldi, N: Risk for silent celiac disease is higher in diabetic children with a diabetic sibling than in sporadic cases. (letter) Diabetes Care 23: 1027-1028, 2000.

13. Korponay-Szabó I, Czinner A, B. Kovács J, Vámos A, Gorácz Gy, Szabó T: Milyen gyakori a coeliakia előfordulása a magyar népességben? Gyermekgyógyászat 47: 236-241, 1997.

14. Kassai K, Micskey É, Blatniczky L: Diabetes és coeliakia, dilemmák a diéta összeállítása kapcsán. Gyermekgyógyászat 50: 203-207, 1999.

15. Arató A, Savilahti E, Örmälä T, Saukkonen T, Akerblom KH: A jejunum immunhisztológiai eltérései inzulindependens diabetes mellitusban. Gyermekgyógyászat 50: 197-202, 1999.

16. Korponay-Szabó I, Mäki, M: A coeliakia-kutatás új iránya: a szöveti transzglutamináz. Gyermekgyógyászat 50: 183-191, 1999.

17. Kaukinen, K, Salmi, J, Lahtela, J, Ojansuu, US, Koivisto, AM, Oksa, H, Collin, P: No effect of gluten-free diet on the metabolic control of type 1 diabetes in patients with diabetes and celiac disease. Diabetes Care 22: 1747-1748, >1999.

18. Pocecco, M, Ventura, A: Coeliac disease and insulindependent mellitus: a causal association? Acta Paediatr 84: 1432-1433, 1995.

19. Andrelli, F, Plotton, I, Riou, JP, Thivolet, C: Diabetic instability and celiac disease. (letter) Diabetes Care 21: 2192-2193,1998.

20. Schmid, S, Schnell, O, Bonifacio, E, Ziegler, AG, Hummel, M: Sielent coeliac disease is not a cause of autonomic neuropathy in patients with type 1 diabetes. (letter) Diabet Med 18: 686-687, 2001.

Közlésre érkezett: 2002. április 17.

Közlésre elfogadva: 2002. június 28.

 

A szerző levelezési címe: Dr. Gál Veronika

Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Gyermekosztály,

9024 Győr, Vasvári P. u. 2-4.