A szerzők célkitűzése az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek humorális immunválasz-készségének, ezen belül a specifikus antitesttermelő képességének részletes felmérése volt. A pneumococcus és a b típusú Haemophilus influenzae capsularis poliszacharid elleni antitestek mennyiségét ELISA módszerrel, a diphtheria- és a tetanustoxoid elleni antitest szérumkoncentrációját passzív hemagglutinációval vizsgálták. Az eredmények alapján a 129 diabeteszes gyermek közül alacsony (<50mg/l) pneumococcus capsularis poliszacharid elleni antitest értéket 101 betegben találtak: az 5-10 éves diabeteszes gyermekek 63%-ában, a 10 év feletti korosztály 48%-ában (kontroll: 48, illetve 42%). A különbség mindkét korcsoportban szignifikáns. A beteg- és a kontrollcsoport b típusú Haemophilus influenzae capsularis poliszacharid, diphtheria- és tetanus toxoid elleni antitest titerét vizsgálva nem észlelhető szignifikáns eltérés. A szuboptimális (<100mg/l) pneumococcus-ellenes antitest titerrel rendelkező gyermekek Pneumovax23 védőoltással történő immunizálása után a betegek 78%-a volt képes protektív antitestszint elérésére. A szerzők megállapítják, hogy a betegek diphteria és tetanus toxoiddal, valamint b típusú Haemophilus influaenzae-vel szembeni antitestjeinek koncentrációja kellő védettséget nyújt. Pneumovax23 védőoltással a Streptococcus pneumoniae törzsek ellen is protektív immunválasz érhető el.

Kulcsszavak: humorális immunválasz, 1-es típusú diabetes mellitus, vakcináció

Humoral immune response of the children with type 1 diabetes mellitus

Summary

The authors' aim was to assess the humoral immune response, especially the specific antibody production of the children suffering from type 1 diabetes mellitus. The anti-pneumococcal and the anti-Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide antibody titers were investigated by ELISA, while the anti-diphtheria and anti-tetanus toxoid antibody concentrations by passive haemagglutination methods in 129 children suffered from diabetes. The anti-pneumococcal capsular polysaccharide antibody titers were found to be low (<50mg/l) in 101 patients. In detail, 63% of the diabetics aged 5-10 years and 48% older than 10 years had low anti-pneumococcal capsular polysaccharide antibody levels (controls: 48% vs. 42%, p<0,05). Regarding the anti-Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide, anti-diphtheria and anti-tetanus toxoid antibody concentration, significant difference was not found comparing the patients and controls. Patients having suboptimal (<100mg/l) anti-pneumococcal antibody titers mounted protective response after the antigen challenge (Pneumovax23) in 78% of the patients. Authors' conclusion is, that antidiphtheria, anti-tetanus toxoid and anti-Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide antibody concentrations of the diabetic children reach protective level, while immunization against Streptococcus pneumoniae strains is demanded in most of the patients to confer protective immunity.

Key words: Humoral immunity, type 1 diabetes mellitus, vaccination

   A diabetes mellitusban szenvedő betegekben immunológiai diszfunkció áll fenn. A diabeteszes betegek fertőzésekre való fogékonyságának növekedése valószínűleg multifaktoriális, kiemelten fontos a hyperglykaemia szerepe. Károsodik a neutrophilek és a macrophagok funkciójának széles köre, beleértve a kemotaxist, az adherenciát, a phagocytosist és a mikroorganizmusok intracelluláris ölő mechanizmusát. Mind humán megfigyelések, mind állatkísérletek igazolták, hogy diabetesben az intracelluláris ölőképesség csökken bizonyos kórokozókkal szemben (Staphylococcus aureus, Candida albicans), különösen rosszul beállított anyagcsere esetén. Az 1-es típusú diabetes mellitusban (1TDM) immundefektusra való genetikai prediszpozíció növelheti a fertőzések iránti fogékonyságot. Az immundeficiencia magában foglalhatja a csökkent komplementszintet a szérumban (az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek 25%-ának csökkent a C4-koncentrációja) és a megváltozott T-lymphocyta alosztályokat, beleértve a T-helper lymphocyta szám relatív csökkenését.¹ Megfigyelték azt is, hogy a természetes ölősejtek (natural killer - NK-sejtek) aktivitása fokozott, ami autoimmun betegségekre prediszponál és a praediabetes része is lehet² A humorális immunitással - ezen belül is elsősorban a specifikus antitesttermelő képességgel - kapcsolatban azonban alig áll rendelkezésünkre információ.

   Az irodalmi adatok szerint az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek esetében a fertőzések nagyobb gyakorisága nem jellemző, de a poliszacharid és protein antigének ellen kialakuló védekezőképességgel kapcsolatban nincsenek vizsgálati eredmények.³

   Célkitűzésünk az volt, hogy klinikai vizsgálat keretében mérjük fel az 1TDM-ban szenvedő gyermekek humorális immunválasz-készségét. A vizsgálati protokoll kidolgozása a primer immunhiány nemzetközileg elfogadott kivizsgálási menetéhez igazítottan történt.⁴ Meghatároztuk a betegek thymus-dependens és -independens antigénekkel, azaz bizonyos bakteriális protein, valamint poliszacharid antigénekkel szembeni antitest szintjét, majd alacsony antitestszint esetén, tesztimmunizációt követően, az antitesttermelő képességet mértük fel ugyanazon antigének vonatkozásában. A nemzetközi irodalom nem megfelelő antitestválasznak tekinti, ha a beteg nem képes legalább háromszoros antitesttiteremelkedéssel reagálni az antigénstimulációra, és ezt specifikus antitesthiányos állapotként diagnosztizálja.⁵

Vizsgált személyek és módszerek

   A specifikus antitesttermelő képesség felmérésére vonatkozó vizsgálatainkat a Budai Gyermekkórház Diabetológiai szakrendelésén gondozott 129 1TDM-ban szenvedő betegben végeztük el. A vizsgálatban részt vevő betegek életkorukat tekintve az 5-től 22 évesig terjedő korosztályba tartoztak, többségükben 9-10 éve állnak 1TDM miatt gondozás alatt. Az átlagos életkor és a szórás 14,8+/-4,34 év volt. Az 1-5 éves korcsoportba kevés betegünk tartozott és szüleik többsége nem adta beleegyezését a vizsgálathoz, ezért az ő adataikat nem tudtuk felhasználni a vizsgálathoz. Eredményeinket emiatt két korcsoportra bontva (5-10 éves és >10 éves) értékeltük.

   Kontrollcsoportként 98, immunológiai betegségben nem szenvedő, hasonló (5-19 éves) korú gyermek szérum mintáját elemeztük, akik laboratóriumunkban egyéb okból vérvételre jelentkeztek (a prospektív vizsgálatot a Budai Gyermekkórház Etikai Bizottsága engedélyezte, a szülők pedig előzetes tájékoztatás után írásban beleegyezésüket adták hozzá). Az átlagéletkor és a szórás 9,8+/-3,2 év volt.

   Az alacsonyabb életkori átlag annak tudható be, hogy a kontroll gyermekek életkori eloszlása egyenletesebb, míg a diabeteszes csoportban a >10 évesek között már nagykorúak (>18 év) is vannak.

   Az antitest-koncentrációk meghatározásával párhuzamosan a diabeteszes gyermekek körében retrospektív kérdőíves felmérést végeztünk a fertőzések gyakoriságára, típusára, súlyosságára vonatkozóan. (Az elmúlt évben hányszor volt beteg?, Hányszor betegszik meg a gyermek évente?, Milyen lokalizációjú fertőzései voltak?, Mennyi ideig tartott a betegség?, A fertőző gyermekbetegségeket megkapta-e?, Ha igen, milyen volt a lefolyása?, Védőoltásokat megkapta-e?, Időpontjai?, Pneumovax23, PedvaxHib védőoltást kapott-e, ha igen, mikor?). Az antitestek vizsgálata két lépésben történt. Az első lépés a pneumococcus- (PCP) és a b típusú Haemophilus influenzae (Hib) capsularis poliszacharid elleni alap antitest mennyiségének meghatározása, a második az esetleges vakcináció utáni antitesttiter meghatározása volt. A diphtheria- (Di-AT) és a tetanus toxoid elleni antitest (Te-AT) esetében a kötelező DiPerTe védőoltások után kialakult ellenanyagszintet mértük. Azon gyermekek, akikben a vizsgált antitestek mennyisége nem érte el az adott kórokozóval szembeni normálérték alsó határát, tesztimmunizációban részesültek Pneumovax23 (MSD), ill. ActHib (MSD) védőoltással. A vakcináció után következett a második antitest-meghatározás az antitesttermelő képesség megítélése szempontjából, a védőoltás beadása után 4 héttel.⁵

   A tesztimmunizáció után mért antitest koncentráció alapján a betegeket 3 csoportba osztottuk. Az I. csoportba kerültek azok, akikben >10-szeres, kitűnő védettséget nyújtó titeremelkedés volt tapasztalható, a II. csoportot a 3-10-szeres titeremelkedést mutatók, míg a III. csoportot azok alkották, akikben nem volt észlelhető legalább háromszoros titeremelkedés.^5,6,7

   A pneumococcus és a b típusú Haemophilus influenzae capsularis poliszacharid antigén ellen termelt antitestek meghatározását ELISA módszerrel végeztük el (The Binding Sites, Birmingham, UK).

   A módszerben alkalmazott pneumococcus capsularis poliszacharid (PCP) antigén a 23 leggyakoribb Streptococcus pneumoniae törzset, a virulens törzsek 80%-át reprezentálja.⁸ A b típusú Haemophilus influenzae (Hib) ELISA esetében az antigén a szilárd fázisú Hib capsularis poliszacharid antigén.⁹

   Populációs felmérés alapján a PCP-ellenes antitest esetében a normális érték alsó határának az 50 mg/l-t,¹⁰ a Hib-ellenes antitest esetében a 0,15 mg/l-t tekintik.¹¹ Vizsgálatunkban a 100 mg/l anti-PCP-antitest, ill. 0,75 mg/l alatti anti-Hib antitest titert¹² is szuboptimálisnak véleményeztük, és az ez alatti titerrel rendelkező betegeket tesztimmunizációban részesítettük. A szuboptimális koncentrációt azért különböztettük meg a betegek esetében, hogy az oltással védetté tehessük őket ezen kórokozókkal szemben, de az eredmények értékeléséhez az alacsony antitestszintű betegek arányát hasonlítottuk a kontrollcsoporthoz.

   A diphtheria- és a tetanus toxoid elleni antitest titerének meghatározása passzív hemagglutináció módszerével történt. A normális érték alsó határa 0,4 IE/l, amely már megfelelő védettséget biztosít a Di- és Te-toxoidokkal szemben.¹³

   A 101, a vizsgált valamelyik kórokozóval szemben alacsony antitesttiterrel rendelkező diabeteszes gyermek közül 68-an estek át védőoltáson, közülük 3 gyermek pneumococcus és b típusú Haemophilus influenzae elleni védőoltásban is részesült. Csak Pneumovax23 vakcinációra 64 esetben, míg ActHib védőoltásra 1 gyermek esetében került sor. További 10 gyermek nem egyezett bele a védőoltásba, a többiekkel pedig megszakadt a kapcsolat ebben a tekintetben.

Statisztikai analízis

   A különböző korcsoportba eső (5-10 éves és a 10 év feletti) 1TDM-ban szenvedő betegek és a kontrollcsoport eredményeit Student-féle t-próbával hasonlítottuk össze. Az eredményeket szignifikánsnak tekintettük, ha a p<0,05 volt. Korrelációanalízist lineáris regresszióval (Microsoft Excel) végeztünk.

Eredmények

   A fertőzések gyakoriságára és súlyosságára vonatkozó retrospektív kérdőíves felmérésből - a betegek törvényes képviselőinek elmondása alapján - kiderült, hogy a vizsgált gyermekeknél nem jellemző a hosszan elhúzódó, vagy nehezen gyógyuló fertőzések nagy száma. A diabeteszes betegek általában egy hét alatt elmúló, könnyen gyógyuló felső légúti betegségekben, náthában, torokfájásban, mandulagyulladásban, hörgőgyulladásban szenvedtek, az előfordulási gyakoriságot tekintve évente 1-3 alkalommal. A gyermekek 18%-ának anamnézisében szerepelt évente 4-6 alkalommal ismétlődő, általában felső légúti infekció, ezen gyermekek 5%-ában ez hetekig tartó kezelést igényelt. Komolyabb alsó légúti vagy recidiváló felső légúti megbetegedés lezajlásáról 9,4%-ban számoltak be.

   A diabeteszes gyermekek HbA_1c átlagos (+/-2SD) értékeire vonatkozó adatok a következők voltak: oltás előtt 9,09+/-2,03%, oltás után 8,79+/-1,68%.

   Az alap antitestszintekre vonatkozó eredmények szerint a vizsgálatban részt vevő 129 gyermek közül 28-ban (22,5%) mind a négy kórokozóval (pneumococcus és b típusú Haemophilus influenzae capsularis poliszacharid antigén, valamint diphtheria- és tetanus toxoid) szemben normális antitestkoncentrációkat mértünk. Százegy gyermeknél (77,5%) találtunk alacsony antitestkoncentrációt egy, ill. több kórokozóval szemben.

   Az anti-PCP antitest titer átlaga az 1TDM-ban szenvedő gyermekek 5-10 éves korcsoportjánál 47,39 mg/l-nek (tartomány: 0,49 - >9 mg/l), a 10 évnél idősebbeknél 67,08 mg/l-nek (tartomány: 6 - >270 mg/l) bizonyult. A kontrollcsoportba tartozó 98 (5-19 éves) gyermekben a pneumococcus capsularis poliszacharid antigén elleni antitest szintje az 5-10 éves korcsoportban 70,86 mg/l (tartomány: 5,7 - >270 mg/l), a >10 évesekben pedig 96,70 mg/l (tartomány: 5,7 - >270 mg/l). Mindkét korosztályt illetően szignifikáns különbség volt kimutatható a beteg- és a kontrollcsoport értékei között (5-10 évesek: p=0,0358; >10 évesek: p=0,0237). A betegcsoport 5-10 éves korosztályában a gyermekek 63%-a, míg a 10 év felettieknél 48%-a alacsony, azaz 50 mg/l alatti anti-PCP antitesttel rendelkezik. A kontrollcsoportban - szemben az 1TDM-ban szenvedő betegekkel - a gyermekek több mint 50%-a rendelkezett 50 mg/l feletti antitesttiterrel (az 5-10 éves korosztályban 52%, a >10 évesek esetében 58%, 1. ábra).

1. ábra. Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek pneumococcus capsularis poliszacharid ellenes (anti-PCP) szérum antitestkoncentrációi

   A HbA_1c-értékek és a PCP-AT-értékek közötti korrelációt vizsgálva pozitív összefüggést kaptunk (r=+0,036).

   A Hib capsularis poliszacharid antigén elleni antitest átlagos koncentrációja a diabeteszes gyermekek 5-10 éves korosztályában 3,81 mg/l (tartomány: 0,49 - >9 mg/l), a 10 évnél idősebbeknél 2,43 mg/l (tartomány: 0,02 - >9 mg/l). E csoportba tartozóknál volt, aki már részesült ActHib oltásban, melyre a kötelező védőoltás keretében került sor (1 gyermek 1994-ben, 7 gyermek 1995-ben, 1-1 gyermek 1996-, 1997-, ill. 1998-ban). A kontrollcsoportban 98 gyermekben határoztuk meg a b típusú Haemophilus influenzae capsularis poliszacharid antigén elleni antitest szintjét. Az anti-Hib antitest-koncentrációjának átlaga a kontrollcsoportban, az 5-10 éveseknél 4,19 mg/l (tartomány: 0,19 - >9 mg/l), míg a >10 éveseknél 4,94 mg/l volt (tartomány: 0,27 - >9 mg/l). Szignifikáns különbség ugyan kimutatható volt a betegcsoport és a kontrollcsoport között (5-10 évesek: p=0,38; >10 évesek: p<0,001), azonban mindkét titerátlag kitűnő védettséget jelent a gyermekek számára. A diabeteszes gyermekek 8,5%-ának szérumában mértünk szuboptimális (0,75 mg/l alatti) anti-Hib antitest-koncentrációt (az 5-10 éves korosztályban 7%, a 10 év felettiekben 9%). A kontrollcsoportban hasonló megoszlást tapasztaltunk az anti-Hib antitest-koncentrációját illetően az egyes korcsoportokban, az 5-10 éves korosztályban 13%-nál, a 10 év felettiek esetében a gyermekek 16%-nál találtunk szuboptimális antitestszintet (2. ábra).

2. ábra. Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek b típusú Haemophilus influenzae capsularis poliszacharid ellenes (anti-Hib) szérum antitest-koncentrációi

   A HbA_1c-értékek és a Hib-AT-titerek közötti korrelációt vizsgálva negatív összefüggést kaptunk (r= -0,012).

  A diphtheria toxoid elleni antitesttiter átlaga a diabeteszes gyermekek esetében az 5-10 éveseknél 5,67 IE/l (tartomány: 0,125-16 IE/l), míg a 10 éven felülieknél 3,09 IE/l (tartomány: 0,03-32 IE/l). A gyermekek 90,7%-a megfelelő mennyiségű, kielégítő védettséget nyújtó antitesttel rendelkezik. A betegek 9,2%-ának szérumában szuboptimális, tehát 0,5 IE/l alatti antitestmennyiséget mértünk, korcsoporttól függetlenül (3. ábra).

   A tetanus toxoid ellen termelt antitesttiter átlaga a diabeteszes gyermekek esetében az 5-10 éveseknél 11,63 IE/l (tartomány: 2-32 IE/l), míg a >10 éveseknél 8,6 IE/l (tartomány: 0,05 - 32 IE/l). Az 1TDM-ban szenvedő gyermekek 97,7%-ban kielégítő antitestmennyiséget érnek el és csak 2,3% rendelkezik 0,5 IE/l alatti szérum Te-AT szinttel (3. ábra).

3. ábra. Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek diphteria (Di) és tetanus (Te) toxoid ellenes szérum antitest-koncentrációi

4. ábra. Pneumovax23 védőoltásban részesültek eredményei

   A 67 szuboptimális (ezen belül 65 betegnél <50 mg/l) anti-PCP antitest szinttel rendelkező diabeteszes gyermek Pneumovax23 védőoltásban részesült. Az antitesttiternek az oltás után 4 héttel vizsgált emelkedése alapján az I. csoportba 37 gyermeket soroltunk (>10-szeres emelkedés), 16 páciens a II. csoportba került (>3-szoros emelkedés). A III. csoportba 14-en tartoznak, akik nem tudtak megfelelő mennyiségben ellenanyagot termelni (4. ábra).

   A fertőzés gyakoriságát tekintve azonban azok a gyermekek, akik nem voltak képesek legalább háromszoros mennyiségű antitest termelésére, nem voltak - kettő kivételével - az átlagosnál betegesebbek. Az ActHib védőoltásban részesült 4 gyermek közül mindannyian megfelelő, azaz >3-szoros antitest termelésre voltak képesek. További 10, alacsony szintű anti-Hib antitesttel rendelkező gyermek védőoltásába nem egyeztek bele.

   A Corynebacterium diphtheriae és a Clostridium tetani törzsek elleni immunizálásra 4 gyermeknek lenne szüksége DiTe vakcinával, közülük 1 a közeljövőben fogja megkapni a védőoltási programnak megfelelően a kötelező DiTe védőoltást.

Megbeszélés

   A specifikus antitesttermelő képességet védőoltásra adott immunválasszal jellemezhetjük. A baktériumokkal szembeni védőoltásoknak nemcsak a humorális, hanem a sejt-közvetített immunválaszra is van hatása.^14,15,16,17 A hymus-independens és a thymus-dependens antigének immunglobulinszekréciót és immunglobulin osztályváltást idéznek elő. Azonban az antigénre adott válasz szabályozása különbözőképpen történik. A thymus-dependens (protein vagy proteinnel konjugált poliszacharid) antigénre adott antitestválaszhoz antigénspecifikus T-lymphocyta segítségre van szükség, míg a thymus-independens (poliszacharid) antigének T-lymphocyta-mentesített egerekben is képesek stimulálni az antitesttermelést. A thymus-independens antigének két alosztályra oszthatók: 1-es típusú alosztályú antigének nem lépnek kapcsolatba a T-lymphocytákkal, a 2-es típusú (pneumococcus poliszacharid) antigéneknek van némi kapcsolata a T-lymphocytákkal.^17,18 Diabeteszes betegek védőoltásra adott immunválaszával kapcsolatban azonban alig állnak rendelkezésre irodalmi adatok. Ismeretes az, hogy praediabetesben tetanus toxoid vakcináció hatására csökkent az IL-4-függő antitesttermelés.¹⁹

   Vizsgálatunkkal annak felderítése volt a cél, hogy az 1TDM-ban szenvedő gyermekek képesek-e kielégítő mértékű specifikus antitest termelésére a protein és poliszacharid természetű antigénekkel szemben. A vizsgálat során meghatároztuk továbbá a betegek azon csoportját, akik a Streptococcus pneumoniae-val és a b típusú Haemophilus influenzae-vel szembeni immunizáció révén védetté tehetők abban a reményben, hogy az ezirányú fertőzések számát és a gyógyszeres kezelés szükségességét tovább tudjuk majd csökkenteni. Ugyan a diabeteszes betegek között nem gyakoribbak az infekciók, azonban ha egy diabeteszes gyermeknél bármilyen gyulladásos jellegű megbetegedés tüneteit észleljük - még ha enyhe, hurutos betegségnek tűnik is -, mindig számíthatunk a cukoranyagcsere felborulására, az inzulinigény változására, de akár súlyos kimenetelű infekcióhoz is vezethet a megbetegedés.²⁰

   Anamnesztikus adataink alapján az 1TDM-ban szenvedő betegek többsége, azaz 73%-a, évente 1-3 alkalommal esik át légúti fertőzésen, és kortársaikhoz hasonlóan általában egy hét alatt rendeződik állapotuk. A betegségek gyakoribb előfordulása a kisgyermekkor és az iskoláskor kezdeti szakaszára jellemző, hasonlóan az átlagpopulációban kimutatható előfordulási gyakorisághoz.²¹

   A diphtheria toxoid elleni antitest meghatározásával jellemzett protein antigén elleni antitest termelő képesség betegeink 90,7, ill. 97,7%-ánál - a kötelező védőoltások következtében - megfelelő (0,5 IE/l feletti). Mindezek alapján azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az 1TDM-ban szenvedő gyermekek protein antigének elleni humorális immunitásában nem észlelhető eltérés, és a kötelező DiPerTe oltás megfelelő védettséget biztosít számukra. A DiTe-ellenes antitest mennyisége azonban - nem diabetesre specifikusan, az oltási időponttól egyre távolodva - az életkorral csökken, ami felveti a gyermekek rendszeres újraoltásának szükségességét.

   A poliszacharid antigének elleni immunitást kétféle paraméterrel jellemeztük: a b típusú Haemophilus influenzae és a pneumococcus capsularis poliszacharid antigén elleni antitest termelésével. A Hib capsularis poliszacharid antigén elleni antitest vonatkozásában a diabeteszes gyermekek túlnyomó többsége a megelőzésre adott vakcináció következtében jelentős nagyságú ellenanyagtiterrel rendelkezett. A Hib-ellenes oltás kötelezővé tételével az 1TDM-ban szenvedő gyermekekben a Hib elleni antitest mennyisége vélhetően megbízható védettséget jelentő tartományban fog maradni. Eredményeink ugyanis alátámasztják azt, hogy azok a betegek, akik korábban nem részesültek Hib elleni védőoltásban és antitestszintjük 0,75 mg/l alatti volt, kivétel nélkül >3-szoros titeremelkedéssel válaszoltak az ActHib immunizációra. Ebben a védőoltásban a poliszacharid fehérjével konjugált, ezért thymusdependens immunválaszt indukál. Mindebből az a következtetés is levonható, hogy az 1TDM-ban szenvedő gyermekek poliszacharid antigénre adott thymus-dependens immunválasza nem károsodott.

   A pneumococcus elleni védőoltásban nem részesült gyermekek szérumában kialakuló anti-PCP antitesttitere a korábban lezajlott fertőzésekből és az erre kialakult immunválaszból adódik. A pneumococcus-fertőzés a felnőtt népességben relatíve gyakori, egy svéd tanulmány szerint 6,²²míg egy pittsburghi statisztika szerint 13%-os.²³

   Ennek ellenére betegeink szérumában az anti-PCP antitest titerei alacsonynak bizonyultak: az 5-10 év közötti korosztályban 11 esetben <50mg/l, 4 gyermekben 50-100mg/l és csak 2-nél optimális, >100mg/l. Betegeink többsége a 10 év feletti korcsoportba tartozik. Az anti-PCP antitesttiterét 53 gyermekben <50 mg/l-nek, 33 esetben 50-100 mg/l közöttinek, míg 27 esetben >100 mg/l felettinek mértük. Adataink szerint a pneumococcus capsularis poliszacharid antigén elleni antitest titerértékeinek átlaga az életkor előrehaladtával nő, feltehetően azért, mert a gyermekek egyre több pneumococcus-fertőzésen esnek át.

   Az anti-PCP antitest alacsony titerével rendelkező betegeket a 23 leggyakoribb pneumococcus törzs capsularis poliszacharid antigénjével védőoltásban részesítettük. Az oltás után 4 héttel a betegek 79 százalékánál legalább 3-10-szeres titeremelkedés volt tapasztalható, ezen belül 55 százalékukban több mint 10-szeres titeremelkedést találtunk. A betegek többsége tehát védetté tehető a pneumococcus törzsekkel szemben. A tesztimmunizáció után a betegek viszonylag nagy hányadánál (21%) azonban nem, vagy csak kismértékben észleltünk megfelelő antitestválaszt, ami ezen gyermekekben a poliszacharid-ellenes antitest termelő képesség zavarára utal. Ugyanakkor ezeknél a betegeknél nem tapasztaltunk retrospektív felmérésünk során nagyobb infekciós gyakoriságot, azonban a klinikai nyomon követés kapcsán a betegek súlyosabb fertőzése esetén ez a lelet terápiás tervünk kialakítása szempontjából jelentőséggel bírhat. Az anti-PCP antitest diabeteszesekben észlelt alacsonyabb koncentrációja feltételezésünk szerint ezen betegcsoport poliszacharid antigénekkel szembeni zavart immunválaszának tudható be. Az antitesttermelő képesség csökkenése feltehetően nem a hyperglykaemia következménye, mivel az anti-PCP antitest koncentrációja és a HbA_1c szintje között nem találtunk fordított összefüggést. A jelenség hátterében megváltozott sejt-közvetített immunválasz, ezen belül a citokintermelés egyensúlyának felborulása szerepelhet, melynek vizsgálata munkacsoportunk részéről folyamatban van. Hasonló adatokról számolnak be rheumatoid arthritises betegek vizsgálata során.²⁴

   Eredményeink alapján úgy véljük, hogy ezen veszélyeztetett diabeteszes populáció rendszeres (5 évenkénti) immunizálása kívánatos lenne a hazai és külföldi ajánlásokkal összhangban annak érdekében, hogy az infekciók száma és súlyossága csökkenthető legyen.^25,26 Az oltásra nem jól reagáló betegek esetében konjugált pneumococcus védőoltás bevezetése eredményezheti a betegek megfelelő védettségének kialakítását.²⁷

Irodalom

1. Johnston, CLW: Infection and diabetes mellitus. (in: Pickup, JC, Williams G [eds]: Textbook of diabetes. Blackwell Science Ltd Oxford, 1997.) pp. 70.1-70.14

2. Sensi, M, Pozzili, P, Gorsuch, AN, Bottazzo, GF, Cudworth, AG: Increased killer cell activity in insulin dependent (type 1) diabetes mellitus. Diabetologia 20: 106-109, 1981.

3. Sandberg, ET: Immunodeficiencies in hereditary and metabolic diseases. (in: Rich, RR [ed]: Clinical immunology. San Louis, Baltimore, Boston, 1996.) pp. 803-833.

4. Wahn, U: Evaluation of the child with suspected primary immunodeficiency. Pediatr Allergy Immunol 6: 71-79, 1995.

5. Schiffmann, G: Response to pneumococcal vaccine: Pediatrics 88: 1074-75, 1982.

6. Boctor, FN, Barka, NE, Agopian, MS: Quantitation of IgG antibody to Streptococcus pneumoniae vaccine by ELISA and FAST-ELISA using tyraminated antigen. J Immunol Methods 120: 167-171, 1989.

7. Gray, BM: ELISA methodology for polysaccharide antigens: protein coupling of polysaccharide for adsorption to plastic tubes. J Immunol Methods 28: 187-192, 1979.

8. Antilla, M, Eskola, J, Ahman, H, Käythy, H: Differences in the avidity of antibodies evoked by four different pneumococcal conjugate vaccines in early childhood. Vaccine 17: 1970-1977, 1999.

9. Barra, A, Schulz, D, Aucounturier, P, Preud'homme, JL: Measurement of anti-Haemophilus infuenzae type b capsular polysaccharide antibodies by ELISA. J Immunol Methods 115: 111-117, 1988.

10. Musher, DM, Luchi, MJ, Watson, DA, Hamilton, R, Baughn, RE: Pneumococcal polysaccharide vaccine in young adults and older bronchitics: determination of IgG responses by ELISA and the effect of absorption of serum with non-type specific cell wall polysaccharide. J Infect Dis 161: 728-735, 1990.

11. Robbins, JB, Parke, JC, Schneerson, R, Whisnant, JK: Quantitative measurement of 'natural' and immunizationinduced Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide antibodies. Pediatr Res 7: 103-110, 1973.

12. Peltola, H, Käythy, H, Virtanen, M, Makela, PH: Prevention of Haemophilus influenzae type b bacteremic infections with the capsular polysaccharide vaccine. N Engl J Med 310. 1561-1566, 1984.

13. Nyerges G: Infektológia. (In: Maródi L [szerk]: Gyermekgyógyászat. Medicina, Budapest, 1998.) pp. 301-344,

14. Wuorimaa, T, Kaythy, H, Eskola, J, Bloigu, A, Leroy, O, Surcel, HM: Activation of cell-mediated immunity following immunization with pneumococcal conjugate or polysaccharide vaccine. Scand J Immunol 53: 422-428, 2001.

15. Buchanon, RM, Briles, DE, Arulanandam, BP, Westernick, MA, Raeder, RH, Metzger, DW: IL-12-mediated increases in protection elicited by pneumococcal and meningococcal conjugate vaccines. Vaccine 19: 2020-2028, 2001.

16. Winter WE, Maclaren NK: Autoimmune Endocrinopathies. (In: Stiehm, ER [ed]: Immunologic disorders in infants & children. Saunders, Los Angeles, California, 1996.) pp. 824-854

17. Leiva, LE, Butler, B, Hempe, J, Ortigas, AP, Sorensen, RU: Up-regulation of CD40 ligand and induction of a Th2 response in children immunized with pneumococcal polysaccharide vaccines. Clin Diagn Lab Immunol 8: 233-240, 2001.

18. Breukels, MA, Rijkers, GT, Voorhorst-Ogink, MM, Zegers, BJ: Regulatory T cells in the antibody response to Haemophilus influenzae type b polysaccharide. Infect Immunol 67: 789-793, 1999.

19. Schmid, S, Molteni, A, Füchtenbush, M, Naserke, HE, Ziegler, A-G, Bonifacio, E: Reduced IL-4 associated antibody responses to vaccine in early pre-diabetes. Diabetologia 45: 677-685, 2002.

20. Monto, AS, Cavallaro, JJ: The Tecumseh study of respiratory illness. II. Patterns of occurrence of infection with respiratory pathogen. Am J Epidemol 94: 280-89, 1971.

21. Monár M: Fertőzések halmozódása juvenilis diabetesben (pneumococcus peritonitisben szenvedő diabeteses fiú esetének ismertetése). Gyermekgyógyászat 26: 322-24, 1975

22. Burman, LA, Norrby, R, Trollfors, B: Invasive pneumococcal infections: incidence, predisposing factors, and prognosis. Rev Infect Dis 7: 133-142, 1985.

23. Fang, GD, Fine, M, Orloff, J, Arisumi, D, Yo VL, Kapoor, W, Grayston, JT, Wang, SP, Kohler, R, Muder, RR: New and emerging etiologies for community-acquired pneumonia with implications for therapy: a prospective multicenter study of 359 cases. Medicine 69: 307-316, 1990.

24. Snowden, N, Moran, A, Booth, J, Haeney, MR, Swinson, DR: Defective antibody production in patients with rheumatoid arthritis and bronchiectasis. Clinical Rheumatology 18: 132-135, 1999.

25. A "Johan Béla" Országos Epidemiológiai Központ módszertani levele a 2002. évi védőoltásokról. Egészségügyi közlöny 52: 299-316, 2002.

26. Overturf, GD: American Academy of Pediatrics. Comittee on Infectious Diseases. Technical report: prevention of pneumococcal conjugate and polysaccharide vaccines and antibiotic prophylaxis. Pediatrics 106: 367-376, 2000.

27. Eskola, J, Kilpi, T, Palmu, A, Jokinen, J, Haapakoski, J, Herva, E, Takala, A, Kaythy, H, Karma, P, Kohberger, R, Siber, G, Makela, PH: Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med 344: 403-409, 2001.

Közlésre érkezett: 2002. július 30.

Közlésre elfogadva: 2002. október 19.

 

A szerző levelezési címe: Dr. Kalmár Ágnes

Fővárosi Önkormányzat Budai Gyermekkórház

1023 Budapest, Bolyai u. 5-7.