"H. pylori" és "diabetes mellitus" kulcsszóval az elmúlt 5 évben több mint 2500 közlemény jelent meg. Az epidemiológiai adatok alapján a H. pylori fertőzés és a diabetes mellitus között ok-okozati összefüggés biztosan nem áll fenn. A H. pylori fertőzés a gyomornyálkahártya gyulladásának tartós fenntartásával elvben fokozza a citokintermelést, ami potenciálisan káros hatással lehet a vércukorszintekre. Ezt alátámasztandó, gyermekekben (átlagosan 11 éves kor), 1-es típusú diabetesben a H. pylori pozitívakban nagyobbnak találták a napi inzulinigényt. Ugyanakkor más tanulmányban - nem cukorbetegekben - a H. pylori fertőzésnek a vércukorszintre kifejtett ellenkező hatását mutatták ki. 300 egészséges felnőtt vizsgálata során a H. pylori pozitívak éhgyomri vércukorszintjét alacsonyabbnak találták (5,2 vs.5,4 mmol/l). Amikor az emésztőrendszeri tünetek, a dyspepsia gyakoriságát vizsgálták felnőttekben, a cukorbetegekben (mind a két típusban) gyakoribb volt a korai teltségérzés és puffadás, de ez nem függött össze a H. pylori statussal. A H. pylori eradikáció sikeressége cukorbetegekben - döntően egy munkacsoport eredményei alapján - elmarad a kontroll betegekben észleltektől. A H. pylori szerepét az egyes extraintestinalis betegségekben, így diabetes mellitusban is kritikusan, az evidenciákon alapuló orvoslás szigorú kritériumai alapján vizsgálva, a H. pylori fertőzés és a diabetes mellitus közötti bármilyen ok-okozati kapcsolat az eddigi adatok alapján nem bizonyítható.

Kulcsszavak: Helicobacter pylori, diabetes mellitus, dyspepsia

Relationship of Helicobacter pylori infection and diabetes mellitus

Summary

More than 2500 papers have been published in the literature with the key words "H. pylori" and "diabetes mellitus" in the last 5 years. Based on epidemiological studies, there is no correlation between H. pylori infection and diabetes mellitus. H. pylori infection may increase cytokine production by inducing chronic inflammation of the gastric mucosa and may potentially be harmful for blood sugar levels. To support this hypothesis in children (mean age 11 year), a higher daily insulin need has been detected in H. pylori positive patients with type 1 diabetes. In contrast to this, other studies - in non-diabetics - had observed opposite effects of H. pylori infection on blood sugar levels: in 300 healthy adults, fasting blood sugar levels were lower if H. pylori infection was present (5.2 vs. 5.4 mmol/l). When gastrointestinal symptoms and dyspepsia were studied in diabetic adults (in both types), the incidence of early satiety and bloating was higher in diabetics but it was not inconnection with the H. pylori status. The rate of successful eradication of H. pylori - based on the publication of a single centre - is lower in diabetics when compared to controls. Concerning the role of H. pylori infection in extraintestinal diseases - like in diabetes mellitus - it can be concluded, that there are no data justified by evidence based criteria about a casual connection between this and diabetes mellitus.

Keywords: Helicobacter pylori, diabetes mellitus, dyspepsia

   Az 1980-as évek második felében vált ismertté, hogy a Helicobacter pylori (H. pylori) fertőzés fontos kóroki szerepet játszik a peptikus fekélybetegség fennmaradásában, az 1990-es évek óta pedig a kórokozó szűrése és kiirtása e betegcsoportban kötelező.

   Régebbi tapasztalati megfigyelés, hogy diabetes mellitusban (DM) ritkábban jelentkezik klinikai tüneteket okozó peptikus fekélybetegség, de ennek pontos oka máig nem tisztázott. Természetesnek látszott tehát annak vizsgálata, hogy a DM-ben észlelt kisebb fekélyelőfordulási gyakoriság magyarázható-e a H. pylori fertőzés gyakorisági eltéréseivel, ill. a kórokozó hatással lehet-e a cukorbetegség lefolyására. "H. pylori" és "diabetes mellitus" kulcsszóval az elmúlt 5 évben több mint 2500 közlemény jelent meg. Az alábbiakban az eddig levonható következtetéseket foglaljuk össze, a bizonyítékokon alapuló orvoslás követelményeinek szem előtt tartásával.

Epidemiológia

   Mind a DM, mind a H. pylori igen gyakori betegség. A 2-es típusú cukorbetegség előfordulási gyakorisága 4-6, míg az 1-es típusúé 0,2%. Ez azt jelenti, hogy a Földön mintegy 250-365 millió cukorbeteg él. A H. pylori fertőzés jelen ismereteink szerint az egyik legelterjedtebb kórokozó. A fejlődő országok lakosságának 80-90%-ában, míg a fejlett országok lakosságának 30-40%-ában kimutatható. Ez azt jelenti, hogy a világ lakosságának fele fertőződött a kórokozóval.

   Az epidemiológiai felmérésekben egyaránt közöltek a kor és a nem szerint illesztett egyénekkel magasabb,^1,2,3,4 alacsonyabb,⁵ illetve azonos^6,7,8,9,10 H. pylori előfordulási gyakoriságot mind 1-es, mind 2-es típusú diabetes mellitusban (1. táblázat). Az eltérések oka a gyakoribb, illetve alacsonyabb előfordulási gyakoriságot találó vizsgálatokban nagy valószínűséggel a kis mintaszámból adódó, ún. 2-es típusú statisztikai hiba. Az esetszám növelésével (Xia, HH, Dore MP) eltűnik az előfordulási gyakoriságban észlelt különbség.

    Amikor az emésztőrendszeri tünetek, a dyspepsia gyakoriságát vizsgálták felnőttekben, a cukorbetegekben (mind a két típusban) gyakoribb volt a korai teltségérzés és puffadás, de ez nem függött össze a H. pylori statussal.⁹

   Az epidemiológiai adatok alapján összefoglalva elmondható, a H. pylori fertőzés és a diabetes mellitus között ok-okozati összefüggés biztosan nem áll fenn.

Élettani-kórélettani összefüggések

   A H. pylori fertőzés a gyomorban vagy ún. antrum predomináns gastritist, vagy ún. pangastritist hoz létre. Az előbbi esetben a gyomor savelválasztása nő, és az ilyen betegekben nyombélfekély kialakulása gyakoribb. A második esetben a gyomor savtermelése a krónikus gyulladás miatt csökken,

1. táblázat. A H. pylori előfordulási gyakorisága 1-es és 2-es típusú diabetes mellitusban

e betegekben a nyálkahártya atrophisálhat és a gyomorfekély, hosszú távon pedig egyes esetekben a gyomorrák kialakulása valószínűbb. Bár a statisztikai összefüggések alapján tudjuk, hogy egyes agresszívebb H. pylori törzsek (Cag-Apozitív) inkább nyombélfekélyt hoznak létre, míg a fokozott IL-2 immunválaszú egyének inkább gyomorfekély szempontjából veszélyeztetettek, ezeket az összefüggéseket egy adott egyénre vonatkoztatva még nem tudjuk alkalmazni.

   A H. pylori fertőzés vércukorszintre kifejtett potenciális élettani hatása érdekes megfigyelésekre vezetett. Abból kiindulva, hogy a H. pylori fertőzés mind a nyugalmi, mind a stimulált gastrinszintek növelésén és a vasraktárak csökkentésén keresztül csökkentheti a vércukorszintet, 300 egészséges felnőtt vizsgálata során a H. pylori pozitív nők éhgyomri vércukorszintjét alacsonyabbnak találták (5,2 vs.5,4 mmol/l).11

   Ugyanakkor ismert, hogy a H. pylori fertőzés a tartós gyomornyálkahártya-gyulladás fenntartásával fokozza a citokintermelést, ami - az előző megfigyeléssel ellentétben - potenciálisan káros hatással lehet a vércukorszintekre. Ezt alátámasztandó, gyermekekben (átlagos életkor 11 év), 1-es típusú diabetesben a H. pylori pozitívakban nagyobbnak találták a napi inzulinigényt.¹² A vizsgálat értékét rontja a kis esetszám (71 vizsgált egyénből 11 volt H. pylori pozitív), valamint az a tény, hogy a fertőzöttek öregebbek, kisebb jövedelmű családokból származóak és rosszabb szociális helyzetűek voltak.

   A DM-ben gyakori szövődményként fellépő diabeteszes gastropathia ismeretében felmerült, hogy a H. pylori fertőzés befolyásolná a gyomorürülést 1-es típusú cukorbetegségben, ami a cukorfelszívódásra lenne hatással. Tizenhárom, 1-es típusú DM-es betegben vizsgálták a vércukor-, a HbA_1c-szinteket, az autonóm neuropathia tüneteit és izotópmódszerrel a gyomorürülést H. pylori eradikáció előtt és 6 hónappal a fertőzés megszüntetése után.¹³ Tizenegy esetben, a sikeres H. pylori eradikáció után sem a neuropathia, sem a HbA_1c-szintek nem változtak, de a gastritis eltűnésével a korábban gyorsult gyomorürülés lassabbá vált, ezáltal stabilizálódott a betegek étkezés utáni vércukorszintje. A gyomorürülés tehát nem elsősorban a baktérium, hanem a gastritis jelenlétével, ill. hiányával függött össze.

   Vizsgálták a H. pylori fertőzés hatását a vér HDL-cholesterin-, lipoprotein-, CRP- és trombin/ antitrombin szintjére. Az 1-es típusú diabetesben 29-ből 22 beteg sikeres H. pylori eradikációja után a HDL-cholesterin szintjének emelkedését, valamint a lipoprotein(a), a CRP- és a trombin/antitrombin III komplex szintjének csökkenését észlelték.¹⁴ A szerzők ebből azt a következtetést vonták le, hogy - bár eddig nem bizonyított, hogy a H. pylori fertőzés önmagában fokozott kockázati tényezőt jelent a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában - a H. pylori eradikáció csökkentheti a cardiovascularis rizikót.

A H. pylori eradikáció sikeressége

   DM-ben a H. pylori eradikációval foglalkozó tanulmányok eddig egyetlen munkacsoport eredményeire alapulnak. A 31, 1-es típusú cukorbeteg és az 50 dyspepsiás kontroll személy Amoxicillin+ Klacid+Pantoprasol alapú egyhetes eradikációs kezelés sikeressége 62% és 92% volt (p<0,002).¹⁵ Egy másik vizsgálatban, nem volt különbség a 64 betegnél az egyes protokollok (Amoxicillin+Klacid+Pantoprasol vs. Tinidazol+ Klacid+Ranitidin Bismuth citrat vs. Tinidazol+ Klacid+Pantoprasol) sikeressége között (62%), egyedül a Tinidazol+Tetracyclin+Bismuth+ Pantoprasol négyes kombináció sikeressége érte el a 88%-ot.¹⁶ A négyes kombináció mellett azonban 25%-ban jelentkeztek mellékhatások. A fentiek alapján a H. pylori eradikáció sikeressége 1-es típusú cukorbetegekben elmarad a kontroll betegekben észleltektől. E mögött esetleg a gyomornyálkahártya károsodott keringése, a rosszabb antibiotikum-felszívódás, esetleg a viszszatérő fertőzések miatti gyakoribb antibiotikus kezelés következtében kialakult antibiotikum-rezisztencia állhat. E megfigyelést eddig más munkacsoport még nem erősítette meg.

Következtetések

   Kritikusan, a bizonyítékokon alapuló orvoslás szigorú kritériumai szerint vizsgálva ok-okozati öszszefüggés a H. pylori fertőzés és a DM közötti az eddigi adatok alapján nem bizonyítható.¹⁷ A 2. Maastrichti Európai Konszenzus Konferencia ajánlása alapján, sem a H. pylori fertőzés, sem annak eradikálása nem befolyásolja a DM-es betegek kórlefolyását.

   Az 1-es típusú DM-ben, a H. pylori eradikáció alacsonyabb sikerességéről beszámoló - eddigi egyetlen - munkacsoport eredményei további megerősítést igényelnek. Ezért a jelenlegi gyakorlatban 1-es típusú DM-ben sem szükséges az eradikációs kezelési protokoll módosítása.

Irodalom

1. Oldenburg, B, Diepersloot, RJ, Hoekstra, JB: High seroprevalence of Helicobacter pylori in diabetes mellitus patients. Dig Dis Sci 41: 458-461, 1996.

2. Arslan, D, Kendirci, M, Kurtoglu, S, Kula, M: Helicobacter pylori infection in children with insulin dependent diabetes mellitus. J Pediatr Endocrin Metab 13: 553-556, 2000.

3. Quatrini, M, Boarino, V, Ghidoni, A, Baldassarri, AR, Bianchi, PA, Bardella, MT: Helicobacter pylori prevalence in patients with diabetes mellitus and its relationship to dyspeptic symptoms. J Clin Gastroenterol 32: 215-217, 2001.

4. Malloro, M, Latella, G, Melideo, D, Storelli, E, Iannarelli, P, Valenti, M, Caprilli, R: Increased prevalence of Helicobacter pylori in patients with diabetes mellitus. Dig Liver Dis 33: 21-29, 2001.

5. Malecki, M, Bien, AI, Galicka-Latala, D, Stachura, J, Sieradzki, J.: The prevalence of Helicobacter pylori infection and types of gastritis in diabetic patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes 104: 365-369, 1996.

6. Kozák R, Juhász E, Horvát H, Harcsa E, Lővei L, Sike R, Szele K.: Diabetes mellitusos betegek Helicobacter pylori fertőzése. Orv Hetilap 140: 993-995, 1999.

7. Salardi, S, Cacciari, E, Menegatti, M, Landi, F, Mazzanti, L, Stella, FA, Pirazzoli, R, Vaira, D: Helicobacter pylori and type 1 diabetes mellitus in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 28: 307-309, 1999.

8. Ko, GT, Chan, FK, Chan, WB, Sung, JJ, Tsoi, CL, To, FK, Lai, CW, Cockram, CS: Helicobacter pylori infection in Chinese subjects with type 2 diabetes. Endocr Res 27: 171- 177, 2001.

9. Xia, HH. Talley, NJ, Kam, EP, Young, LJ, Hammar, J, Horowitz, M.: Helicobacter pylori infection is not associated with diabetes mellitus, nor with upper gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 96: 1039-1046, 2001.

10. Dore, MP, Bilotta, M, Malaty, HM, Pacifico, A, Laioli, M, Graham, DY, Realdi, G: Diabetes mellitus and Helicobacter pylori infection. Nutrition 16: 407-410, 2000.

11. Peach, HG, Barnett, NE: Helicobacter pylori infection and fasting glucose concentration. J Clin Pathol 54: 466-469, 2001.

12. Begue, RE, Mirza, A, Compton, T, Gomez, R, Vargas, A: Helicobacter pylori infection and insulin requirement among children with type 1 diabetes mellitus. Pediatrics 103: E83, 1999.

13. de Luis, DA, Cordero, JM, Caballero, C, Boixeda, D, Aller, R, Canton, R, de la Calle, H: Effect of the treatment of Helicobacter pylori infection on gastric emptying and its influence on the glycaemic control in type 1 diabetes mellitus. Diab Res Clin Pract 52: 1-9, 2001.

14. de Luis, DA, Garcia Avello, A, Lasuncion, MA, Aller, R, Martin de Argilla, C, Boixeda de Muquel, D, de la Calle, H: Improvement in lipid and hemostatis pattern after Helicobacter pylori infection eradication in type 1 diabetic patients. Clin Nutr 18: 227-231, 1999.

15. Gasbarrini, A, Ojetti, V, Pitocco, D, Franceschi, F, Candelli, M, Torre, ES, Gabrielli, M, Cammarota, G, Armuzzi, A, Pola, R, Pola, P, Ghirlanda, G, Gasbarrini, G.: Insulin-dependent diabetes mellitus affects eradication rate of Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol 11: 713-716, 1999.

16. Gasbarrini, A, Ojetti, V, Pitocco, D, Armuzzi, A, Silveri, NG, Pola, P, Ghirlanda, G, Gasbarrini, G: Efficacy of different Helicobacter pylori eradication regimens in patients affected by insulin-dependent diabetes mellitus. Scand J Gastroenterol 13: 553-556, 2000.

17. De Koster, E, De Bruyne, L, Langlet, P, Deltenre, M.: Evidence based medicine and extradigestive manifestations of Helicobacter pylori. Acta Gastroenterol Belg 63: 388- 392, 2000.

A szerző levelezési címe: Dr. Prónai László

Semmelweis Egyetem ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika

1088 Budapest, Szentkirályi u. 46.