Az 1-es típusú diabetes mellitus és a coeliakia együttes előfordulása nem ritka, az 1-es típusú diabeteszes betegek 4,4-13,4%-a glutén szenzitív. Az ezen két szempont szerint diétázni kényszerülő betegcsoportban a coeliakia általában lappangva, tünetmentesen zajlik. Ha a nehezen beállítható diabetes hátterében felszívódási zavar, coeliakia igazolható, rendszerint csak a gluténmentes diéta bevezetése után lehet stabilizálni a cukorháztartást. A coeliakia specifikus szerológiai markereinek - az endomysium ellenanyagok, a szöveti transzglutamináz elleni antitestek - ELISA-technikával való vizsgálatával viszonylag egyszerűen szűrhető a klinikai tüneteket nem okozó, de a vékonybél morfológiai eltérésével járó "silent", illetve a rutin szövettannal ki nem mutatható "latens" coeliakia. Az enteropathiát ilyenkor a bélminta immunhisztológiai vizsgálatai igazolják. A szerológiai szűrővizsgálatok elvégzése, illetve az ellenanyag-pozitív egyénekben a gluténszenzitív enteropathia kivizsgálása feltétlenül javasolt 1-es típusú diabetes mellitusban.

Kulcsszavak: szöveti transzglutamináz, ELISA, endomysium ellenanyag

Latent and silent coeliac disease in patients with type 1 diabetes mellitus

Summary

The association of type 1 diabetes mellitus and celiac disease is not rare. 4.3-13.4% of patients with type 1 diabetes mellitus might suffer from gluten sensitive enteropathy too and should be under double diet. Majority of these double-diseased patients have a silent (with morphological small bowel changes) or latent (without histological changes of the jejunum) gluten sensitive enteropathy. In latent celiac patients the enteropathy is proved by immunohistochemical studies. If patients with insulin dependent diabetes and celiac disease have severely controlled diabetes without gluten free diet, they usually get good serum sugar levels only under a gluten free diet. Within the last years specific serological studies (endomysium antibodies, tissue transglutaminase ELISA techniques) have been used for screening of populations for gluten sensitive enteropathy. Screening of patients with type 1 diabetes mellitus for gluten sensitivity is important and should be followed by the verification of the enteropathy in antibody positive individuals.

Keywords: tissue transglutaminase, ELISA, endomysium antibody

   Régóta ismert, hogy lisztérzékeny, coeliakiás betegek között gyakoribb az inzulindependens diabetes mellitus (1-es típusú cukorbetegség). Azt is tudjuk, hogy a coeliakiás betegek családjában is - bár csak mérsékelten - gyakrabban fordul elő 1-es típusú cukorbetegség.^1,2,3,4

   Hasonló eredményre jutunk, ha az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket és családjukat vizsgáljuk, mert megállapítható, hogy e betegekben a coeliakia gyakoribb, családjukban pedig a coeliakia mérsékelten gyakoribb, mint az átlagpopulációban.^5,6,7,8,9,10

   Ma már tudjuk, hogy a típusos malabszorpciós tünetekkel és súlyos vékonybélboholy-sorvadással járó ún. manifeszt coeliakiában szenvedők mellett jóval nagyobb azoknak a száma, akikben klinikailag lappangva, tünetmentesen zajlik a lisztérzékenység. Bármilyen vonatkozásban beszélünk a coeliakiáról, szövődményei miatt a lappangva zajló kórformákat is fel kell ismernünk.^11,12,13

   A jelen összefoglaló témája az 1-es típusú cukorbetegség és a coeliakia társulása kapcsán a lappangó lisztérzékenység és az 1-es típusú diabetes mellitus együttes előfordulása.

A lappangó glutén szenzitív enteropathia

   A betegnél típusos gastrointestinalis tünetek nem észlelhetők, de a vérmintában lisztérzékenységre specifikus ellenanyagok mutathatók ki.^11,12,13

   A lappangó lisztérzékenység két csoportra osztható:

- "latens" coeliakia: a vékonybél szövettani vizsgálata során a bélbolyhok sorvadása nem mutatható ki, de bizonyos immunológiai paraméterek már a bél patológiás elváltozásait jelzik: emelkedett gamma/delta sejtek és a coeliakiára jellemző kóros IgA-festődés figyelhető meg a bélben;

- "silent" coeliakia: a rutin hisztológiai értékelés során a vékonybélben a coeliakiára jellemző morfológiai károsodás kimutatható.

   A lappangó lisztérzékenység felderítésének jelentősége az, hogy

- bármikor kialakulhatnak manifeszt klinikai tünetek, elsősorban malabszorpció;

- gyakoribb a korai osteroporosis, a fogzománc-anomáliák, a vashiány, a krónikus anaemia;

- diétás kezelése tumorprevencióként szerepel: a nem diétázó betegekben bizonyos daganatok,

elsősorban a bél-lymphomák gyakoribbak.12

   Az 1-es típusú diabeteshez társult coeliakia klinikai jelentősége nagy a diabetes kezelhetősége szempontjából, mert:^1,14

- a fennálló malabszorpció miatt a symptomás hypoglykaemia lényegesen gyakoribb 1-es típusú cukorbetegségben és coeliakiában is szenvedő betegekben;

- a gluténmentes diéta csökkentheti a hypoglykaemia gyakoriságát;

- a lisztérzékenység lappangó formái is okozhatnak súlyos terápiás nehézségeket az 1-es típusú diabetes mellitus kezelésében.

A két betegség társulásának lehetséges okai

Genetikai háttér

   Mind 1-es típusú cukorbetegségben, mind coeliakiában jellegzetes HLA-társulás figyelhető meg. Coeliakia csak bizonyos DQ2-pozitív egyénekben alakul ki, a leggyakoribb HLA II. markere a DQA1 0501/DQB1 0201. 1-es típusú cukorbetegséghez társuló coeliakiában is kimutathatók a fenti HLA-antigének, míg izolált diabetes mellitusra nem ezek a jellemzők.

   Az 1-es típusú cukorbetegség és a coeliakia együttes előfordulása genetikai kapcsoltságban, de nem genetikai azonosságban keresendő.^15,16

Patomechanizmus

   A lisztérzékenység, a coeliakia nem tartozik a klasszikus autoimmun kórképek közé, bár a betegségre specifikus keringő autoantitestek kimutathatók a betegekben.

   Ezen ellenanyagok a megbetegedett szerv (vékonybél) ellen is irányulnak, és abban in situ lekötődve is kimutathatók.¹⁷ A korai gluténbevitel már csecsemőkorban is vált ki tüneteket. Feltételezzük, hogy az idős korban kezdődő gluténszenzitivitás esetében az élet során elvész a fiatalabb korban még meglévő gluténtolerancia. Gluténtolerancia hiányában immunológiai reakció alakul ki mind a glutén, mind az ezzel keresztkötésben összefonódó enzim, a szöveti transzglutamináz - amelynek az egyik szubsztrátja a glutén - ellen.¹⁸ Ez a folyamat a glutén (gliadin) és a szöveti transzglutamináz elleni antitestek monitorozásával követhető.

   Tudjuk, hogy gluténmentes diétával a betegség egyensúlyban, tünetmentesen tartható, a keringő autoellenanyagok eltűnnek. Gluténterhelésre aktiválódnak a klinikai tünetek és az autoellenanyagok is megjelennek a keringésben.

   A lisztérzékenység egy exogén faktor, a gliadin által provokált "reverzibilis autoimmunitás", és ezért patomechanizmusában alapvetően különbözik az inzulindependens cukorbetegségtől.

A lappangó lisztérzékenység szűrésének vizsgálati módszerei

   Az IgA típusú keringő ellenanyagok vizsgálata (IgA-hiányos betegekben nem alkalmazható)

Specifikus módszerek

  a.) Endomysium- (EMA), humán retikulin-, vékonybél-, köldökzsinór-ellenanyagok vizsgálata immunfluoreszcens (IF) technikával:^4,5,6,13

- EMA, szubsztrát: majom nyelőcső.^4,5

- Retikulin ellenanyagok vizsgálata humán vagy főemlős szövetekben.

- Vékonybél elleni ellenanyagok vizsgálata embrionális v. humán szöveten.

- Humán köldökzsinór szubsztrát alkalmazása (specifikus, de a festődés szöveti sajátosságai miatt sokszor nehezebben megítélhető a vizsgálat eredménye).

  b.) Ma már tudjuk, hogy az endomysium típusú ellenanyagok legfontosabb, ha nem egyedüli antigénje a szöveti transzglutamináz enzim (TGc, szöveti TG).¹⁸ Az antigén megismerésével lehetőség nyílt ELISA-módszerek bevezetésére.^19,20

   Transzglutamináz ellenanyagok vizsgálata ELISA-technikával

- ELISA tengerimalac szöveti transzglutamináz rendszerben (specifikus, de érzékenysége elmarad az EMA mögött);¹⁹

- ELISA humán szöveti transzglutamináz rendszerben (igen érzékeny módszer, de autoimmun betegségekben megfigyelhető álpozitivitás - előzetes megfigyeléseink alapján^5,7,20).

Kisebb érzékenységű módszerek

  a.) Endomysium-, retikulin- v. vékonybél-ellenanyagok vizsgálata nyúl, tengerimalac vagy patkány szövetekben IF módszerrel.

  b.) ELISA-technika:

- IgA gliadin-ellenanyagok (érzékenysége és specificitása elmarad az EMA mögött, szűrővizsgálatra alkalmas, verifikációra nem);

- IgG gliadin-ellenanyagok (alkalmazása semmiképpen sem javasolt nagy arányban észlelt nem specifikus pozitivitása miatt).

A coeliakia előfordulásának gyakorisága 1-es típusú cukorbetegségben

   Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek vizsgálata alapján: a történeti áttekintés során nyert adatok2 a lisztérzékenyek gyakoriságára eltérő

- 1:6-1:103 - arányszámot mutatnak. Ennek oka a szórt adatokban, az eltérő vizsgálati módszerekben keresendő.

   2000-től nagyobb felmérések ezt az arányt 4-8%-ban adják meg.

   Szűrőmódszerek szerint áttekintve:

   EMA-vizsgálattal 491 1-es típusú diabetesben szenvedő betegben 5,7%-nak, ill. 824 családtagban 1,9%-nak adódott a gyakoriság.⁸

   EMA és/vagy szöveti transzglutamináz ELISA vizsgálattal 233 1-es típusú diabeteszes betegben 7,7%-nak (4 ismert beteg mellett 14 újat szűrtek ki), 5433 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegben 13,4%-nak, 1442 hozzátartozóban 7%-nak,⁹ 520 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegben 4,4%-nak⁷ találták a coeliakia előfordulási arányát.

Az 1-es típusú diabetes és coeliakia együttes előfordulásának gyakorlati vonatkozásai

   Húsz, szigorúan kettős diétát tartó gyermekbeteg fejlődését vizsgálták 40, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő, hasonló korú és nemű beteghez viszonyítva. A következő megállapításokat tették:

- növekedésük normális volt;

- a diabetes kontrollja megfelelő;

- a bevitt energia, makro- és mikroelemek mennyiségében nem volt különbség;

- a szénhidrát-, protein- és zsírbevitel megoszlása azonos volt, bár a kettősen diétázókban több volt a telített zsír bevitelének aránya.

   A vizsgálat adatai azt bizonyították, hogy a két betegségben szenvedő, fejlődésben lévő gyermekek helyes táplálkozása megfelelő diétával biztosítható.²¹

   Lappangó vagy klinikai tünetekkel társuló coeliakia fennállása esetén a vércukor szintjét sokszor igen nehéz beállítani. Lisztmentes diéta megtartása megkönnyíti az inzulindependens cukorbetegek kezelését.

Következtetések

   1-es típusú cukorbetegségben szenvedőkben és azok családjában érdemes szerológiai szűrővizsgálatot végezni gluténszenzitív enteropathia irányában. Erre ma legalkalmasabb a keringő, IgA típusú endomysium, ill. szöveti transzglutamináz ellenanyagok meglétének kimutatása.

   A szűrővizsgálatokkal azonosított ellenanyagpozitív egyénekben a gluténszenzitív enteropathia célzott vizsgálata szükséges.

Irodalom

1. Barta L, Kósnai I, Molnár M, Körner A, Gyódi É: Simultaneous occurence of diabetes mellitus and coeliac disease. Acta Paed Hun 26: 303-306, 1985.

2. Holmes, GK: Coeliac disease and type 1 diabetes mellitus - the case for screening. Diab Med 18: 169-99, 2001.

3. Kumar, V, Rajadhyaksha, M, Wortsman, J: Celiac diseaseassociated autoimmune endocrinopathies. Clin Diagn Lab Immunol 8: 678-85, 2001.

4. Schober, E, Bittman, B, Grandtisch, G, Huber, WD, Huppe, A, Jager, A, Oberhuber, G, Rami, B, Reichel, G: Screening by anti-endomysium antibody for celiac disease in diabetic children and adolescents in Austria. J Pediatr Gastroenterol Nutr 30: 391-96, 2000.

5. Gillett, PM, Gillett, HR, Israel, DM, Metzger, DL, Stewart, L, Chanoine, JP, Freeman, HJ: High prevalence of celiac disease in patients with type 1 diabetes detected by antibodies to endomysium and transglutaminase. Can J Gatroenterol 15: 297-301, 2001.

6. Jaeger, C, Hatziagelaki, E, Petzold, R, Bretzel, RG: Comparative analysis of organ-specific autoantibodies and celiac disease-associated antibodies in type 1 diabetic patients, their first-degree relatives and healthy control subjects. Diabetes Care 24: 27-32, 2001.

7. Kordonouri, O, Dieterich, W, Schuppan, D, Webert, G, Muller, C, Sarioglu, N, Becker, M, Danne, T: Autoantibodies to tissue transglutaminase are sensitive serological parameters for detecting silent coeliac disease in patients with type1 diabetes mellitus. Diabet Med 17: 441- 444, 2001.

8. Not, T, Tommasini, A, Tonini, G, Buratti, E, Pocecco, M, Tortul, C, Valussi, M, Crichiutti, G, Berti, I, Trevisiol, C, Azzoni, E, Neri, E, Torre, G, Martelossi, S, Soban, M, Lenhardt, A, Cattin, L, Ventura, A: Undiagnosed coeliac disease and risk of autoimmune disorders in subjects with Type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 44: 151-55, 2001.

9. Williams, AJ, Norcross, AJ, Lock, RJ, Unsworth, DJ, Gale, EA, Bingley, PJ: The high prevalence of autoantibodies to tissue transglutaminase in first degree relatives of patients with type I. diabetes is not associated with autoimmunity. Diabetes Care 24: 504-509, 2001.

10. Matteuci, E, Cinapri, V, Quilici, S, Lucetti, A, Mugnaini, P, Giampietro, O: Screening for coeliac disease in families of adults with type I. diabetes mellitus based on serological markers. Diabetes Nutr Metab 14: 37-42, 2001.

11. Arato A, Hacsek G, Savilahti, E: Immunohistochemical findings in the jejunal mucosa of patients with coeliac disease. Scand J Gastroenterol 228 (Suppl): 3-10, 1998.

12. >Juhász M, Zágoni T, Tóth M, Tulassay Zs: A coeliakia betegség napjainkban. Orv Hetil 141: 2583-93, 2000.

13. Korponay-Szabó I, Kovács JB, Czinner A, Gorácz G, Vámos A, Szabó T: High prevalence of silent celiac disease in preschool children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 28: 26- 30, 1999.

14. Mohn, A, Cerruto, M, Lafusco, D, Prisco, T, Tumini, S, Stoppoloni, O, Chiarelli, F: Celiac disease in children and adolescents with type 1 diabetes: importance of hypoglycemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 32: 37-40, 2001.

15. Schuppan, D, Hahn, EG: Celiac disease and its link to type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 14 (Suppl 1): 597-605, 2001.

16. Sumnik, Z, Kolouskova, S, Cinek, O, Kotalova, R, Vavrinec, J, Snajderowa, M: HLA-DQA1-05-DQB10201 positivity predisposes to coeliac disease in Czech diabetic children Acta Paed 89: 1426-1430, 2000.

17. Kárpáti S, Bürgin-Wolff, A, Krieg, T, Meurer, M, Stolz, W, Braun-Falco, O: Binding to human jejunum of serum IgA antibody from children with coeliac disease. Lancet 336: 1335-38, 1990.

18. Dietrich, W, Ehnis, T, Bauer, M, Donner, P Volta, U, Riecken, EO, Schuppan, D: Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 3: 797-801, 1997.

19. Sárdy M, Odenthal, U, Kárpáti S, Paulsson, M, Smyth N: Recombinant human tissue transglutaminase ELISA for the diagnosis of gluten sensitive entheropathy. Clin Chem 45: 2142-2149, 1999.

20. Sárdy M, Kárpáti S, Péterfy F, Rásky K, Tomsits E, Zágoni T, Horváth A: Comparison of tissue transglutaminase ELISA with endomysium antibody test. Z Gastroenterol 38: 357-364, 2000.

21. Westman, E, Ambler, GR, Royle, M, Peat, J, Chan, A: Children with coeliac disease and insulin dependent diabetes mellitus - growth, diabetes control and dietary intake. J Pediatr Endocrinol Metab 12: 433-442, 1999.

A szerző levelezési címe: Dr. Kárpáti Sarolta

Semmelweis Egyetem Bőr- és Nemikórtani Klinika

1085 Budapest, Mária u. 41.