Diabetologia Hungarica

Az áttekintő közlemény a cardiovascularis rendszert érintő diabeteses autonom neuropathia klinikai vonatkozásait tárgyalja. Autonom neuropathia jelenléte esetén cukorbetegekben megváltozik a nyugalmi szívfrekvencia, módosulnak az egyes cardiovascularis reflexek, eltérés figyelhető meg a szívfrekvencia napszaki ingadozásában. A szív parasympathicus és sympathicus innervatiójának zavara szerepet játszhat a cukorbetegek hirtelen halálának pathomechanismusában. Autonom neuropathia esetén gyakrabban lehet számítani fájdalom nélkül kialakuló szívinfarctusra, a cardialis autonom neuropathia oki szerepet játszhat a bal kamra elégtelenség kialakulásában. Autonom neuropathia jeleit mutató cukorbetegekben a műtéti beavatkozások és az anaesthesia kockázata - a kóros cardiovascularis reakciók következtében - növekszik. A perifériás kis erek vasomotor-károsodása neuropathiás oedemát eredményezhet. Diabetesben a cardiovascularis rendszert érintő autonom neuropathia klinikai tünetei súlyos szövődményként értékelendők, ezen esetekben a betegek kezelése nehézséget jelent és a prognózis kedvezőtlen.

Clinical consequences of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes mellitus. The clinical consequences of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetic patients are reviewed. Resting heart rate and cardiovascular reflexes as well as circadian heart rate variability could be altered by autonomic reeuropathy in diabetics. Impairment in cardiac parasympathetic and sympathetic innervation can play a partial role in the pathomechanism of sudden unexpected death in diabetics. Painless myocardial infarction and left ventricular dysfunction could be observed in the presence of autonomic neuropathy. The risk of surgical intervention and that of anaesthesia could be increased due to abnormal cardiovascular reactions in diabetics with autonomic neuropathy. Neuropathic oedema could be caused by vasomotor impairment of small peripheral arteries. Clinical signs of cardiovascular autonomic neuropathy could be assessed as severe diabetic complication and in some cases the therapy approved difficult. In this way, symptoms of autonomic neuropathy carry a poor prognosis in diabetic patients.

Az autonom neuropathia a diabetes mellitus egyik jól ismert késői szövődménye, amely érintheti a cardiovascularis rendszert, de más szervrendszerek (gastrointestinalis, urogenitalis tractus) működési zavarát, illetve egyes élettani funkciók károsodását (sudomotor zavar, pupilla abnormalitások, hypoglykaemia-érzet csökkenése) is okozhatja.

A szívet ellátó nervus vagus rostjainak károsodását cukorbetegségben már közel száz évvel ezelőtt megfigyelték. Az autonom neuropathia klinikai tüneteit ötven évvel ezelött írták le, majd 1960-ban közölték elöször (1) a cardiovascularis reflexek diabetesben kimutatható eltéréseit. A klinikai kutatások terén a nagy fellendülés az elmúlt 10-15 évben következett be, mikor is a betegágy mellett elvégezhetö, egyszerü cardiovascularis reflex-tesztek használata széles körben ismertté és elterjedtté vált (2). A reflex-tesztek segítségével a cardiovascularis rendszer parasympathicus és sympathicus innervatiójának zavara ítélhető meg (3).

Régi keletű megfigyelés, hogy diabeteses autonom neuropathiában a nyugalmi szívfrekvencia magasabb, mint egészséges anyagcseréjű egyénekben. A parasympathicus károsodás bekövetkeztével a frekvencia nő, a sympathicus rostok érintettsége után ugyan a frekvencia valamelyest csökken, de általában felette marad annak az értéknek, amely az autonom neuropathia nélküli egyénekre jellemző (4). Diabeteses autonom neuropathiára jellemző lehet még a persistáló tachycardia és az ún. fixált (ingadozásoktól mentes) szívfrekvencia (5), amelynek egyik jele az EKG-n mért RR-távolságok szórásának a csökkenése lehet.

A cardiovascularis reflexek vizsgálata túlnyomó részt egyszerű módszerekkel történik, ezek a tesztek széles körben használatosak. Néhány bonyolultabb vagy nehezebben standardizálható vizsgálati módszer kevésbé terjedt el. Napjainkban a cardiovascularis reflex-tesztek eredményeinek számítógépes kiértékelése került előtérbe (6), míg a legújabb lehetőséget a szívfrekvencia spektrum-analízise jelenti (7).

Wheeler és Watkins (8) figyelte meg elöször, hogy mély belégzésre a szívfrekvencia változása csökken cukorbetegekben. A vizsgálatot standardizálták (6 mély be- és kilégzési periódus 1 perc alatt), majd Ewing és mtsai (2) nagyszámú betegen végzett megfigyelése nyomán a módszer hamar elterjedtté vált. Eredményként általában a maximális és minimális szívfrekvencia különbséget (ütés/min) adják meg, de egyes szerzők a be- és kilégzés alatti RR-távolság (szívfrekvencia) hányadosát (E/l hányados) számítják ki. Néhányan (9) egyszeri mély belégzést ajánlanak a vizsgálat kivitelezésekor. A mély be- és kilégzésre bekövetkező szívfrekvenciaváltozással a parasympathicus innervatio zavara vizsgálható, az eredmény értéke egyértelműen életkorfüggő (2, 9, 10, 11).

Sharpey-Schafer és Taylor (1) első megfigyelése után számos szerző igazolta a Valsalva-manőver hasznosságát az autonom neuropathia vizsgálatában. Standardizált körülmények (40 Hgmm, 15 s) között az eredmények jól reprodukálhatók. Eredményként a Valsalva-hányados adható meg, amely a Valsalva-manőver utáni leghosszabb és a manőver alatti legrövidebb RR-távolság hányadosát jelenti. A Valsalva-manőver alatt összetett élettani folyamatok játszódnak le, amelyek szabályzásában döntően, de nem kizárólagosan a parasympathicus innervatio játszik szerepet (2). A Valsalva-hányados és az életkor között összefüggés nem igazolható (2), bár ez a megfigyelés nem egyöntetű (12).

Élettani körülmények között felállást követően a szívfrekvencia átmenetileg nő, majd késöbb csökken. A maximális tachycardia a felállást követő 15. ütés körül, a maximális bradycardia a 30. ütés körül van, így az e helyeken mért maximális és minimális RR-távolság hányadosa (30:15 hányados) meghatározásával vizsgálható a cardiovascularis rendszer autonom innervatiója (2). A 30:15 hányados alakulása döntően a parasympathicus funkcióról ad felvilágosítást. Az eredmények kielégítően reprodukálhatók, az életkorfüggőséget többen (10) bizonyították, bár ismeretes ennek ellentmondó megfigyelés is (13).

4. Felállás után bekövetkező vérnyomás-csökkenés (posturalis hypotonia)

Az autonom neuropathia következményeként cukorbetegekben felállás után vérnyomás-csökkenés jöhet létre. A posturalis hypotonia általában az autonom neuropathia kifejezett tüneteként értékelhetö (14), jelenléte a sympathicus innervatio zavarára utal. A vérnyomás-esés hátterében a perifériás erek vasoconstrictiójának kiesése áll, de jelentősége van a splanchicus erek egyidejű beidegzési zavarának, az e területen ép viszonyok esetén létrejövő vasoconstrictio elmaradásának is. További megfigyelés (15) szerint diabetesben a felállásra bekövetkező vérnyomás-változások összefüggést mutatnak a catecholamin-kiválasztással. Autonom neuropathia esetén az orthostaticus hypotonia hátterében a plazma noradrenalin szint emelkedésének csökkent mértéke áll.

5. Tartós kézizomfeszítés (sustained handgrip) során jelentkező vérnyomásemelkedés

Élettani körülmények között, tartós kézizomfeszítés során a szívfrekvencia és a vérnyomás növekszik. Akár a cardialis, akár a perifériás sympathicus innervatio károsodott, a keringési válasz elmarad. Cukorbetegek vizsgálatakor általában a maximális szorítóerő 30%-ával szorít a beteg 3-5 percen keresztül, s a diastolés vérnyomás emelkedésének elmaradását a sympathicus innervatio zavarának tekintik (2).

A cardiovascularis rendszert érintő autonom neuropathia megítélését még néhány további teszt is lehetővé teszi, ezek azonban nem terjedtek el szélesebb körben. Ilyen a köhögési teszt (cough test), a lefekvésre bekövetkező szívfrekvencia-változás vizsgálata (standing-to-lying test), a kéz hideg vízbe merítése (cold stimulation test), az arc hideg vízbe merítése (facial immersion, cold face test) és a mentalis stressz-teszt. Kerékpár-ergométerrel végzett vizsgálatról is beszámoltak, melynek során az autonom neuropathia jeleivel rendelkező cukorbetegek között a szívfrekvencia és a vérnyomás terhelésre kevésbé emelkedett, mint az autonom neuropathia nélküli betegek csoportjában.

Egyes szerzők tilting table használatáról számoltak be, ennek alkalmazásával a passzív felállításra bekövetkező keringési válasz vizsgálható.

7. A cardiovascularis reflex-tesztek együttes használata. Gyakorlati szempontok

Bár egyes szerzők csak egyetlen cardiovascularis reflex-teszt eredménye alapján következtettek az autonom neuropathia jelenlétére, ma már elfogadott, hogy több teszt együttes alkalmazásával a kórismézés megbízhatóbb (2, 16). Legtöbben az előzőekben részletezett első öt vizsgálat együttes használatát javasolják az autonom idegrendszer működési zavarának megítélése céljából. Ilyen esetben a betegek besorolása az egyes tesztek eredményét külön-külön értékelő pontozási rendszerrel történik. Mindazonáltal ismeretes attól eltérő gyakorlat, illetve a vizsgálati sorozat racionalizálására irányuló törekvés is. Így egyes szerzők (13, 17) a handgrip tesztet, mások (11) a Valsalva-manővert minősítették elhagyhatónak, míg Kempler (18) a handgrip teszt és a Valsalva-manőver elvégzését, illetve a posturalis vérnyomás-változás mérését csak bizonyos esetekben tartotta indokoltnak. Van olyan vélemény is, amely szerint a mély be- és kilégzésre bekövetkező szívfrekvencia-változás vizsgálata önállóan alkalmas az autonom neuropathia kimutatására, a többi teszt párhuzamos elvégzése inkább csak a súlyossági fokozat meghatározásában nyújt segítséget.

A cardiovascularis reflexek vizsgálata speciális műszert nem igényel, hagyományos EKG-készülékkel is elvégezhetők a tesztek. Ez esetben azonban a mérés kb. 30 percig tart, s a kiértékelés további 10-15 percet vesz igénybe. A hazai - jelenleg még klinikai kipróbálás stádiumában lévő - számítógépes mérés és kiértékelés a vizsgálat időtartamát jelentősen lerövidíti. Helyes lenne, ha a tesztek elvégzésére a cukorbetegek szakellátásával foglalkozó központok berendezkednének. Háziorvosi szinten - tájékozódó jelleggel - a mély be- és kilégzésre bekövetkezö szívfrekvencia-változás vizsgálata ajánlható, egyszerűsége és kellő szenzitivitása miatt. Egy adott cukorbeteg esetén a cardiovascularis reflexek vizsgálatára általában évente - két évente érdemes sort keríteni. Ennél gyakoribb vizsgálat csak ritkán indokolt, elsősorban cukorbetegek programozott műtétei előtt ajánlható a cardiovascularis rendszert érintő autonom neuropathia vizsgálata. Cukorbetegségben autonom neuropathiára utaló bármely panasz vagy klinika tünet esetén azonban a cardiovascularis reflex-tesztek elvégzése a kivizsgálás szerves részét képezi.

A leginkább elterjedt cardiovascularis reflex-tesztek eredményének normális értékeit Ewing és mtsai (2) nyomán az 1. táblázat tünteti fel. Ezek az adatok az egyes reflex-válaszok életkorfüggőségét nem veszik figyelembe. Ennek ellenére az adatok széles körben használatosak, kivéve a gyermek- és serdülőkorú betegek vizsgálatát, mikor is az ezen életkorra jellemző normális értékeket kell összehasonlítási alapként használni (19). Idős korban (általában 70 év felett) a cardiovascularis reflex-válaszok eltéréséből levonható következtetések az autonom neuropathia vonatkozásában bizonytalanok, bár egyesek (18) ilyen körülmények között is hasznosnak tartották a cardiovascularis reflexek vizsgálatát. Több szerző (6, 9, 10) a betegek téves minősítésének kiküszöbölése érdekében az egyes reflex-válaszok normális értékeinek meghatározásakor az életkorfüggőség figyelembevétele mellett érvelt. Ennek ellenére az 1. táblázatban feltüntetett adatok használata a belgyógyászati jellegű diabetológiai gyakorlatban megengedhetőnek látszik, mert gyermek- és serdülőkorú, illetve idős betegek vizsgálatára az autonom neuropathia megítélése céljából általában nem szokott sor kerülni.

Módszer	Mért érték	Normális érték	Határ- érték	Kóros érték
Parasympathicus funkciót vizsgáló tesztek
1. Mély be- és kilégzés	Beat-to-beat variaton (ütés/min)	=15	11-14	=10
2. Valsalva-manőver	Valsalva hányados	=1,21	1,11-1,20	=1,10
3. Felállás	30:15 hányados	=1,04	1,01-1,03	=1,00

Sympathicus funkciót vizsgáló tesztek
1. Felállás	systolés vérnyomás- csökkenés (Hgmm)	<10	11-29	=30
1. Handgrip teszt	diastolés vérnyomás- növekedés (Hgmm)	>16	11-15	=10

1. táblázat: A cardiovascularis reflex-tesztek normális értékei Ewing és mtsai (2) nyomán

A Holter-monitorozás lehetőséget nyújt a szívfrekvencia hosszú időn (24-48 órán) keresztüli folyamatos vizsgálatára. Cukorbetegekben az egymást követő RR-távolságok regisztrálásával megállapították, hogy a hirtelen, pillanatnyi frekvencia-változás (egymást követő RR-távolságok különbsége >50 ms) gyakorisága csökken akkor, ha a vizsgált egyénnél a standard módon elvégzett cardiovascularis reflex-tesztek eredményei kórosak voltak (20). A számítógép segítségével történt kiértékelési rendszer érzékenysége felülmúlta a hagyományos reflex-tesztek érzékenységét. A módszer azonban széles körben nem terjedt el, s így rutin vizsgálatok számára sem ajánlható. Előnyként említhető viszont az a tény, hogy a Holter-vizsgálat tette lehetővé a circadian szívfrekvencia-változások megítélését. Így derült fény arra, hogy cukorbetegekben a cardiovascularis rendszert érintő autonom neuropathia esetén a szívfrekvencia napszaki ingadozásai kevésbé kifejezettek (21).

A perifériás kis erek sympathicus innervatiójának károsodása esetén vasodilatatio és a-v shunt megnyílások jöhetnek létre. Mindezek következtében - főleg az alsó végtagokon - ún. neuropathiás oedema alakulhat ki (22).

A diabeteses neuropathia - s ezen belül az autonom neuropathia - kialakulásának pontos pathomechanismusa még tisztázatlan, a szövődmény létrejöttében több tényezö játszhat szerepet. A magyarázatot kereső elméletek közül az egyik a microangiopathia részjelenségeként az idegeket ellátó kis erek (vasa nervorum) microcirculatios zavarának és a következményes hypoxiának tulajdonít jelentöséget (23). Egy másik elképzelés a metabolikus tényezők oki szerepét helyezi előtérbe, különösen fontosnak tartva azt a tényt, hogy diabetesben az aldóz-reduktáz aktivitás növekedésével a potyol anyagcsereút előtérbe kerülhet (24). A diabeteses neuropathia kialakulásának magyarázatakor egyesek számolnak a fehérjék (myelin) nem-enzimatikus glikációjának jelentőségével is (25). Újabb megfigyelések az immunológiai eltéréseknek is jelentőséget tulajdonítanak a diabeteses neuropathia kialakulásának pathomechanismusában (26). A cardialis autonom neuropathiában szenvedő insulin-dependens cukorbetegekben a HLA-DR3/4 fenotípus gyakrabban fordul elő, s ez a tény a genetikai prediszpozíció lehetőségét veti fel (27).

A CARDIOVASCULARIS RENDSZERT ÉRINTŐ AUTONOM NEUROPATHIA KLINIKAI KÖVETKEZMÉNYEI

Általánosan elfogadott nézet szerint cukorbetegségben a cardiovascularis rendszert érintő autonom neuropathia ritkán okoz súlyos klinikai tüneteket. A cardiovascularis reflex-válaszok eltérései - váltakozó gyakorisággal - panasz- és tünetmentes cukorbetegekben is észlelhetők (28).

A szívfrekvencia-változások között leggyakoribb a nyugalmi tachycardia, előrehaladott esetekben persistáló tachycardia vagy fixált szívfrekvencia mutatható ki (5). A helyzet e vonatkozásban a transzplantált szív esetén megfigyeltekkel lehet azonos, ez utóbbi esetben nyilvánvalóan teljes denervatióról van szó. Cukorbetegekben e szövődmény esetén elmarad a szívfrekvenciának terhelésre bekövetkező növekedése, a percvolumen csak a verőtérfogat növekedéséből eredően emelkedhet. Fontos gyakorlati tudnivaló, hogy persistáló tachycardiával járó autonom neuropathia esetén a béta-blokkoló gyógyszerek szívfrekvenciát csökkentő hatása elmarad.

A vérnyomásváltozások között a legtöbb panasz az orthostaticus hypotonia kapcsán mutatkozhat, súlyosabb esetben felállás után szédülés, eszméletvesztés jelentkezhet, s a beteg járásképtelenné válhat (29). Az orthostaticus hypotonia jelentős egyéni ingadozást mutat, s a tünetek a diabetes kórlefolyása során változó mértékűek lehetnek. A terápia-resistens, súlyos klinikai képpel jelentkezö szövődmény ritkaságnak számít. A klinikai tüneteket a folyadék-retentio (pl. nephropathia diabetica kialakulása következtében) mérsékelheti, az insulin adása viszont - a bekövetkező átmeneti plazma volumen csökkenés következtében - súlyosbíthatja.

A keringés- és légzésleállás a diabeteses autonom neuropathia súlyos következménye lehet. Az első ízben közölt nyolc beteg e szövődményének hátterében cardialis ischaemiás történést (myocardialis infarctust, ritmuszavart) nem lehetett igazolni, a hypoglykaemia szerepe is kizárhatónak bizonyult (30). Feltűnő volt ugyanakkor a légzést károsító tényezők (narcosis, pneumonia) egyidejű jelenléte. Diabeteses autonom neuropathia esetén keringés- és légzésleállásról később mások is tudósítottak, a szövődmény kialakulásának pontos pathomechanismusa azonban nem ismeretes. Egyrészt a hypoxia iránti érzékenység csökkenésében szerepet tulajdonítanak a carotis-testből és az aorta-ív kemoreceptoraiból kiinduló afferens rostok károsodásának, másrészt a légzési reflexválaszok a légzőközpont depressziója következtében is módosulhatnak. Beszámoltak diabeteses autonom neuropathia esetén a légúti simaizom-tónus károsodásáról, alvás alatti apnoes epizódokról és a köhögési küszöb emelkedéséröl is. Kontrollált tanulmányok azonban a hirtelen és váratlan halál (sudden unexpected death) pathomechanismusában az alvás alatti apnoes periódusok szerepét nem tudták megerősíteni és az adatok a légzési zavarok oki szerepe ellen szóltak. Így kerültek előtérbe a cardialis okok, s ezen belül a QT-távolság megnyúlásának vizsgálata: Régóta ismeretes ugyanis, hogy a QT-távolság alakulását a vegetatív idegrendszeri tónus befolyásolja, s a hosszú QT-távolság az elektromos instabilitás következtében súlyos ritmuszavarok kialakulására és hirtelen halálra hajlamosít. Diabetesben a QT-távolság megnyúlását Kahn és mtsai (31 ) közölték először, s feltételezték, hogy a QT-távolság megnyúlásának szerepe lehet az autonom neuropathia jeleit mutató insulin-dependens cukorbetegek hirtelen halálában. Később a QT-távolság megnyúlását autonom neuropathiában szenvedő nem-insulin-dependens cukorbetegekben is kimutatták (32). Egy kazuisztikai értékű közlés a szív adrenerg innervatiójának megítélését biztosító scintigraphiás vizsgálat alapján az autonom neuropathia és a hirtelen halál közötti összefüggés jelentőségére hívta fel a figyelmet (33). Nem szabad azonban megfeledkezni arról, hogy insulin-dependens cukorbetegek váratlan és látszólag ok nélküli halála mögött a fel nem ismert hypoglykaemia lehetőségével mindig számolni kell.

A myocardialis infarctust kísérő fájdalom hiánya, illetve az ST-szakasz panaszt nem okozó kóros depressziója gyakori lehet autonom neuropathiával szövődött diabetes mellitus esetén (34). A fájdalom nélküli myocardialis infarctus hátterében Faerman és mtsai (35) a szívet ellátó parasympathicus és sympathicus rostok degeneratív jellegű elváltozását (a rostok megvastagodását, fragmentálódását) igazolták.

A bál kamra elégtelenség kialakulásában a cardialis autonom neuropathia szerepével is számolni kell. Erre Zola és mtsai (36) adatai hívták fel a figyelmet. A műtéti beavatkozások és az anaesthesia kockázata növekszik, ha a cukorbetegség autonom neuropathiával szövődött (37).

A perifériás kis erek innervatiójának zavara következtében neuropathiás oedema alakulhat ki, ezt elsősorban az alsó végtagokon lehet megfigyelni (22).

Az autonom neuropathia klinikai és prognosztikai jelentőségéről Ewing és mtsai (38) tudósítottak először: autonom neuropathia tünetei és jelei esetén a cukorbetegek öt éves halálozása 56% volt, szemben az autonom neuropathia nélküli betegcsoport 21 %-os halálozásával. Bár későbbi szerzők kedvezőbb adatokat közöltek, a klinikusok többsége egyetért abban, hogy diabetesben az autonom neuropathia klinikai tünete súlyos szövődményként értékelendő (39). A cardiovascularis reflex-tesztek kóros eredménye önmagában (klinikai tünetek nélkül) a hosszú távú prognózist kevésbé befolyásolja.

A cardiovascularis rendszert érintő autonom neuropathia tünetei esetén a cukorbetegek kezelése nagy nehézséget jelent. A legtöbb panasz okozó orthostaticus hypotonia kezelésére az alábbi lehetőségek állnak rendelkezésre (14): hypotoniát fokozó gyógyszerek (pl. diuretikumok) elhagyása, bő folyadékfelvétel, sóbevitel fokozása, ágy végének megemelése, alsó végtagokon rugalmas pólya viselése, fludrocortison (a plazma térfogat növelése érdekében), pindolol (az intrinsic sympathomimeticus aktivitás kihasználásával) és pacemaker kezelés (magas frekvenciájú pitvari stimuláció alkalmazásával). Az egyes terápiás lehetőségekről a vélemények meglehetősen megoszlanak. Általánosságban megállapítható, hogy a diabeteses autonom neuropathia következményeként jelentkező orthostaticus hypotonia sikeres kezelésének az esélye kicsi. Előfordul olyan eset, amely gyakorlatilag befolyásolhatatlannak minősíthető (29).

Az autonom neuropathia egyéb tüneteinek (és a somaticus polyneuropathia) befolyásolására újabban eldóz-reduktáz-gátló gyógyszerek (Statil, Ponalrestat, Sorbinil, Alredase), gangliozidok (Cronassial), thioctsav, gamma-linolénsav, illetve myoinositol adásával történtek próbálkozások. Az eredmények szerények, a klinikai tapasztalatok kevésbé reményt keltőek. Talán a szövődmény korai fázisában elkezdett hosszan tartó kezeléstöl várható több eredmény. Legújabban hazánkban a benfotiamint és B-vitaminokat tartalmazó készítményt (Milgamma) ajánlják a diabeteses neuropathia kezelésére. A neuropathiás oedema kezelésekor ephedrinnel érdemes próbálkozni (22).

Az autonom neuropathia kórlefolyásában a diabetes megfelelő ellenörzésének, a jó anyagcsere-helyzetnek kedvező hatását prospektív tanulmányok (40) igazolták, így a minél tökéletesebb anyagcsere-egyensúly elérése e szempontból is nagy jelentőségű.

1. Sharpey-Schafer E.P, Taylor P.J.: Absent circulating retlexes in diabetic neuritis. Lancet I: 559-562, 1960.

2. Ewing D.J., Martyn C.N.. Young R.J., Clurke B.F.: The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 8: 491-498, 1985.

3. Oikawa N., Umetsu M., Sakurada M., Sato H., Toyota T., Goto Y.: Discrimination between cardiac para- and sympathetic damage in diabetics. Diab. Res. Clin. Pract. l: 203-209, 1985.

4. Ewing D.J., Camphe!l I.W, Clarke B.F.: Heart rate changes in diabetes mellitus. Lancet I: 183-185, 1981.

5. Lloyd-Mostyn R.H., Watkins P.J.: Defective innervation of heart in diabetic autonomic neuropathy. Br. Med. J. 3: 15-17, 1975.

6. Ziegler D., Laux G., Dannehl K., Spüler M., Mühlen H., Mayer P., Gries F.A.: Assessment of cardiovascular autonomic function: age-related normal ranges and reproducibility of spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses. Diabetic Med. 9: 166-175, 1992.

7. Bellavere F., Balzani I., Masi G. de, Carraro M., Carenza P., Cobelli C., Thomaseth K.: Power spectral analysis of heart-rate variations improves assessment of diabetic cardiac autonomic neuropathy. Diabetes 41: 633-640, 1992.

8. Wheeler T., Watkins P.J.: Cardiac denervation in diabetes. Br. Med. J. 4: 584-586, 1973.

9. O'Brien I.A.D., O'Hare J.P., Lewin I.C., Corrall R.J.M.: The prevalence of autonomic neuropathy in insulin-dependent diabetes mellitus: a controlled study based on heart rate variability. Q. J. Med. NS 61: 957-967, 1986.

10. Wieling W., van Brederode J. F. M., de Rijk L. G., Borst C., Dunning A. J.: Reflex control of heart rate in normal subjects in relation to age: a data base for cardiac vagal neuropathy. Diabetologia 22: 163-166, 1982.

11. Veglio M., Carpano-Magliol P., Tonda L., Quadri R., Giannella R., Rosa C., Fonzo D.: Autonomic neuropathy in non-insulin-dependent diabetic patients: correlation with age, sex, duration and metabolic control of diabetes. Diabete Metab. 16: 200-206, 1990.

12. Kennedy W.R., Navarro X., Sakuta M., Mandell H., Knox C. K.. Sutherland D.E.R.: Physiological and clinical correlates of cardiorespiratory reflexes in diabetes mellitus. Diabetes Care 12: 399-408, 1989.

13. Clark C.V., Mapstone R.: Age-adjusted normal tolerance limits far cardiovascular autonomic function assessment in the elderly. Age Ageing 15: 221-229, 1986.

14. Watson R.D.S.: Treating postural hypotension. Br. Med. J. 1 : 390-391., 1987.

15. Chatel R. de, Wiedmenn P., Flammer J., Ziegler W.H., Beretta-Piccoli C., Wetter W., Reubi F.C.: Sodium, renin, aldosteronc, catecholamines, and blood pressure m diabetes mellitus. Kidney Int 12: 412-421. 1977.

16. Consensus statement. Raport and recommendations of the San Antonio Conference on diabetic neuropathy. American Diabetes Association, American Academy of Neurology. Diabetes 37: 1000-1004, 1988.

17. Fisher B.M., Frier B.M.: Usefulness of cardiovascular tests of autonomic function in symptomatic diabetic patients. Diab. Res. Clin. Pract. 6: 157-160, 1989.

18. Kempler P.: Kardiovaszkuláris autonom neuropathia cukorbetegségben és idült májbetegségekben. Kandidátusi értekezés. Budapest, 1990.

19. Barkai L., Madácsy L.: Cardiovascularis reflexek vizsgálata gyermek- és serdülökorban. Gyermekgyógyászat 42: 41-47, 1991.

20. Ewing D.J., Neilson J. M. M., Travis P.: New method for assessing cardiac parasympathetic activity using 24 hour electrocardiograms. Br. Heart J. 52: 396-402, 1984.

21. Jermendv Gy., Dávidovits Z., Khoór S.: A szívfrekvencia napszaki ingadozásainak vizsgálata autonom neuropathiával szövödött diabetes mellitusban. Orv. Hetil. 134: 1191-1195, 1993.

22. Edmonds M.E., Archer A.G., Watkins P.J.: Ephedrine: a new treatment for diabetic neuropathic oedema. Lancet I: 548-551, 1983.

23. Malik R.A., Masson E.A., Sharma A.K., Lye R.H., Ah-See A.K., Compton A. M., Tomlinson D. R., Hanley S. P., Boulton A.J.M.: Hypoxic neuropathy: relevance to human diabetic neuropathy. Diabetologia 33: 311-318, 1990.

24. Dyck P.J., Zimmerman B.R.: Nerve glucose, fructose, sorbitol, myo-inositol, and fibre degeneration and regeneration in diabetic neuropathy. N. Eng. J. Med. 319: 542-548, 1988.

25. Vlassara H., Brownlee M., Cerami A.: Nonenzymatic glycosylation of peripheral nerve protein in diabetes mellitus. Proc. Natl. Sci. USA 78: 5190-5192, 1981.

26. Watkins P.J.: Clinical observations and experiments in diabetic neuropathy. Diabetologia 35: 2-11, 1992.

27. Barzilay J., Warram J.H., Rand L.I., Pfeifer M.A., Krolewski A.S.: Risk for cardiovascular autonomic neuropathy is associated with the HLA-DR 3/4 phenotype in type 1 diabetes mellitus. Ann. Intern. Med. 116: 544-549, 1992.

28. Jermendy Gy., Tóth L.. Vörös P., Király M., Perényi J., Kammerer L., Pogátsa G.: Impairment of cardiorespiratory reflexes and its association with distal somatic neuropathy in diabetic patients free from clinical symptoms of autonomic neuropathy. Exp. Clin. Endocrinol. 96: l99-206, 1990.

29. Stevens M.J., Edmonds M.E., Mathias C.J., Watkins P.J.: Disabling postural hypotension complicating diabetic autonomic neuropathy. Diabetic Med. 8: 870-874, 1991.

30. Page M.M., Watkins P. J.: Cardiorespiratory arrest and diabetic autonomic neuropathy. Lancet I: 14-16, 1978.

31. Kahn J.K., Sisson J.C., Vinik A.I.: QT interval prolongation and sudden cardiac death in diabetic autonomic neuropathy. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 64: 751-754, 1987.

32. Jermendy Gy., Koltai M. Zs., Pogátsa G.: QT interval prolongation in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy. Acta Diabetol. Lat. 27: 295-301, 1990.

33. Kahn J.K., Sisson J.C., Vinik A.I.: Prediction of sudden cardiac death in diabetic autonomic neuropathy. J. Nucl. Med. 29: 1605-1606, 1988.

34. Jermendy Gy., Dávidovits Z., Khoór S.: Fájdalommal nem kísért kóros ST-szakasz depresszió és autonom neuropathia összefüggésének vizsgálata cukorbetegségben. Orv. Hetil. 134: 65-69, 1993.

35. Faerman I., Faccio E., Milei J., Nunez R., Jadzinsky M., Fox D., Rapaport M.: Autonomic neuropathy and painless myocardial infarction in diabetic patients. Histologic evidence of their relationship. Diabetes 26: 1147-1158, 1977.

36. Zola B., Kahn J. K., Juni J. E., Vinik A. I.: Abnormal cardiac function in diabetic patients with autonomic neuropathy in the absence of ischemic heart disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 63: 208-214, 1986.

37. Knüttgen D., Weidmann D., Doehn M.: Diabetic autonomic neuropathy: abnormal cardiovascular reactions under general anesthesia. Klin. Wochenschr. 68: 1168-1172, 1990.

38. Ewing D. J., Campbell I. W., Clarke B. F.: The natural history of diabetic autonomic neuropathy. Q. J. Med. NS. 49: 95-108, 1980.

39. Jermendy Gy., Tóth L., Vörös P., Perényi J., Kammerer L., Pogátsa G.: Kardiális autonom neuropathia prospektív vizsgálata diabetes mellitusban. Orv. Hetil. 132: 1351-1358, 1991.

40. Ziegler D., Mayer P., Mühlen H., Gries F. A.: The natural history of somatosensory and autonomic nerve dysfunction in relation to glycaemic control during the first 5 years after diagnosis of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 34: 822-829, 1991.