Összefoglalás

Az inzulin-dependens diabetes mellitus kialakulásáért egy olyan bétasejt pusztító autoimmun folyamat felelös, amelyet genetikailag hajlamos egyénekben külsö, provokatív tényezök indítanak el. Az autoimmun bétasejt pusztulás alattomos, hosszú évekig tartó folyamat, ami elvileg lehetöséget ad a beavatkozásra, amennyiben az ún. prediabeteszes állapot korán és megbízhatóan felismerhetö. Nagy rizikójú csoportokban (diabeteszes betegek elsöfokú rokonai) immunológiai, genetikai és metabolikus markerek segítségével a veszélyeztetett egyének kiszürhetök és az immunpreventio lehetösége adott. A legmegbízhatóbb eredmény attól két multicentricus, prospektív vizsgálattól várható, amely oralis nikotinsavamid, illetve kis dózisú, subcutan inzulin adásával kísérli meg a diahetes megelözését, illetve kialakulásának késleltetését.

Summary

Rövidítések:

ICA     =      islet cell antibodies (szigetsejt-ellenes antitestek)

IAA     =      insulin autoantibodies (insulin-ellenes autoantitestek)

GAD   =      glutamic acid decarboxylase (glutaminsav dekarboxiláz)

FPIR   =      first phase insulin reaction (korai insulin-válasz)

IVGTT =      (intravénás glucose tolerantia teszt)

OGTT  =     (oralis glucose tolerantia teszt)

JDT egység = (Juvenile Diabetes Foundation egység)

Az elmúlt 2 évtizedben vált általánossá az a felfogás, hogy az I. típusú diabhetes (insulin-dependens diabetes mellitus, IDDM) autoimmun betegség, és a bétasejtek pusztulásához vezetö autoimmun folyamatot genetikailag hajlamos egyénekben külsö, környezeti tényezök indítják meg, tartják fenn, illetve precipitálják. Ennek alapján újonnan diagnosztizált IDDM betegekben már a nyolcvanas években immun-szupresszív próbálkozások sorozata indult meg, cyclosporin, azathioprine és steroid készítmények adásával.^1,2 A cyclosporin relative hatásosnak bizonyult, megnyújtotta a remisszió idötartamát, különösen azokban a betegekben, akikben a kezdeti tünetek enyhék voltak és nem volt jelentös súlyvesztés. Feltételezték azt is, hogy közvetlenül a diagnózis után bevezetett intenzív inzulinkezelés is meghosszabbítja a remissziót az ún. "glucotoxicitás" csökkentésével.^3,4 Ezek a korai immunszuppresszív próbálkozások azonban alapvetöen kudarcra voltak ítélve. Elöször is az interventio túl késön kezdödött, már az IDDM manifesztálódása után, amikor az inzulint termelö bétasejtek többsége valószínüleg már elpusztult. Másodszor a használt immunszupresszív szerek nem voltak specifikusak és komoly mellékhatásokat okoztak. Rutinszerüen alkalmazott szélesspektrumú immunszupresszió várhatóan veszélyes mellékhatásokkal etikailag is elfogadhatatlan egy olyan betegségben, amelyben az inzulinkezelés türhetö életminöséget és egyre hosszabb élettartamot biztosít. Az interventiót tehát korán kell kezdeni, amikor a bétasejtek többsége még intact és olyan szert kell találni, amely nem toxicus.

Az újabb preventiós (interventiós) próbálkozások ismertetése elött érdemes vázlatosan áttekinteni az IDDM-hez vezetö autoimmun-folyamat feltételezett stádiumait (1. táblázat). Az interventiós stratégia kidolgozásakor elöször azt kell eldönteni, hogy melyik stádiumban kívánunk beavatkozni. A leghatásosabb és egyben legbiztonságosabb nyilvánvalóan a primér preventio lenne, a genetikailag predisponált egyénekben az autoimmun folyamatot elindító környezeti provokáló (trigger) tényezök eliminálása. Az ún. szekunder preventio célja az autoimmun folyamat (az 1. táblázatban a 3-4. stádium) feltartóztatása illetve késleltetése. Végül a terrier preventio a rezidualis bétasejt funkció fenntartását célozza (vide supra).

1. táblázat: Az autoimmun (insulin-dependens) diabetes mellitus kialakulása
^*Skyler és Marks 1993 (Ref 3)

PRIMER PREVENTIO

Mivel a jelenleg ismert genetikai markerek prediktív értéke önmagában nem elég nagy (és a vizsgálatok igen költségesek) (vide infra) a jelenleg ismert egyetlen primer preventiós vizsgálat a családi anamnézis alapján magas rizikójú egyénekben (vide infra) a feltételezett autoimmun környezeti "trigger" eliminálásával próbálkozik. Az elmúlt néhány év analitikai epidemiológiai vizsgálatai (case-control studies) számos potenciális környezeti ("nongenetic") diabetogén rizikó tényezöre (nutritiós faktorok, virslis infekciók, stresszhatások stb.) hívták fel a figyelmet.^5,6 Ezek közül a legnagyobb érdeklödés a tehéntej fehérjéit, elsösorban az albumint kísérte.⁵ Elöször azt figyelték meg, hogy a nem-diabeteszes kontrollokkal összehasonlítva diabeteszes gyermekek között kevesebben vannak azok, akik csecsemökorukban anyatejes táplálásban részesültek.⁷ A tehéntej albumin "diabetogén" szerepére további megfigyelések is utaltak. Diabeteszes gyermekek vérében szignifikánsan nagyobb százalékban találtak tehéntej ellenes antitesteket, mint anyagcsere egészségesekben,⁸ majd a tehéntejalbumin molekulában kimutattak egy olyan 17 aminosavból álló szakaszt, amely keresztreakciót adott a béta-sejtek felszínén található egyik fehérjével (sequence-homology).⁹ Mindezek alapján a skandináv országokban (ahol a világon legmagasabb a gyermekkori IDDM incidenciája) primer preventiós vizsgálat kezdödött a tehéntej eliminálásával. A protokoll szerint I. típusú diabeteszes szülök gyermekeinek, illetve diabeteszes gyermekek újszülött testvéreinek egy csoportjában a születést követö elsö 9-12 hónapban megvonják a tehéntejet. A tehéntej-albumin eliminálástól azt várják, hogy 10 éves távlatban a "tehéntejmentes" csoportban a kontroll-csoportéval (tehéntejtáplált) összehasonlítva szignifikánsan kevesebb gyermek lesz diabeteses.¹⁰

SECUNDER PREVENTIO

Az IDDM családi halmozódása (2. táblázat) a genetikai tényezök etiológiai szerepére utal. Mivel diabeteszes egyének elsöfokú rokonaiban (szülök és testvérek) a diabetes rizikója legalább tízszeresen nagyobb, mint az átlagnépességben (3-5% versus 0,3-0,5%), logikusnak látszik elsöként ezt a csoportot választani. A jelentösen nagyobb rizikó ellenére (3-5%) az elsöfokú rokonok 95-97% soha nem lesz diabeteszes. Megbízható szürövizsgálatokra, markerekre van tehát szükség, hogy az autoimmun folyamat lehetöleg korai stádiumában kiszürhessük a 3-5%-ot kitevö prediabeteszes családtagokat.¹¹

2. táblázat: Az IDDM családi halmozódása

1. Immun-markerek

Az elsö immunmarker, az ICA felfedezése után prospektív családvizsgálatok tisztázták az immunmediált autoimmun folyamat számos részletét. Kiderült, hogy szigetsejt-ellenes antitestek (ICA pozitivitás) már hosszú évekkel a diahetes manifesztálódása elött kimutathatók diabeteszes egyének tünetmentes és euglykaemiás elsöfokú rokonainak vérében. Néhány évvel késöbb, amikor az ICA liter quantitative is mérhetövé vált (JDF egység), az ICA szint meghatározás elörejelzö értéke is javult. Számos prospektív családvizsgálat bizonyította, hogy a rizikó egyenes arányban van az ICA-titer szintjével. Az alacsony (4-19 JDF egység) literü elsöfokú rokonok közül mindössze 5% vált 5 éven belül diabeteszessé, ugyanakkor azokban, akikben a liter >20 JDF egység volt, 5 éven belül 35%, 10 éven belül pedig 60% betegedett meg diabeteszben.¹² Gyermekekben az ICA prediktív értéke valószínüleg nagyobb, mint felnöttekben és persistens ICA pozitivitás is nagyobb rizikót jelent, mint az intermittáló ICA pozitivitás. Az ICA pozitivitás prediktiv értéke specialis immunfluorescens technikával tovább növelhetö.¹²

A közelmúltban további két fontos autoantitestet (immun-markert), az IAA-t és az anti-GAD-antitesteket sikerült identifikálni. A diabetes rizikója nagyobb azokban az elsöfokú családtagokban, akikben az ICA mellett IAA is kimutatható, és ez a rizikó az IAA liter szintjével egyenes arányban nö. Az IAA pozitivát prediktív értéke egymagában azonban csekély. Az IAA színt értékelésénél azt is figyelembe kell venni, hogy az IAA koncentráció fordítottan arányos az életkorral.

A legújabban felfedezett autoantitest az anti-GAD autoantitest prediktív értéke még kevésbé jól ismert. ICA pozitív családtagokban viszont az egyidejü anti-GAD-antitest pozitivitás tovább növeli a rizikót. Nagy reményeket füznek az 1991-ben identifikált ún. anti 37K autoantitesthez. Ezt a 37.000 kD molekulasúlyú fragmentumot az intakt (64.000 kD) anti-GAD antitestek tripszines emésztése során nyerték.¹⁴

2. Genetikai markerek

Röviden már utaltunk arra, hogy a jelenleg ismert (elsösorban HLA-asszociált) genetikai markerek prediktív értéke nem elégséges szürövizsgálatok végzésével. Kétségtelen tény ugyanis, hogy az IDDM-ben szenvedök több mint 90%-a DR3 vagy DR4 pozitív és még szorosabb asszociáció mutatható ki a DQ locus bizonyos alleljeire vonatkozóan. Az IDDM-el asszociált HLA haplotípusok vagy allélak azonban az átlagnépességben is nagy százalékban megtalálhatók, és mivel az IDDM ritka betegség, az egyén HLA hapoltypusának, illetve DQ alléljének ismerete csekély prediktiv értékü az IDDM jövöbeni rizikóját illetöen.

Az ismert genetikai markerek immunológiai markerekkel történö kombinálása viszont fokozza ez utóbbiak prognosztikai értékét.

A pittsburghi munkacsoport például kimutatta, hogy diabeteszesek elsöfokú rokonaiban az ICA pozieivitás és az ún. non-ASPS7 homozygotaság (homozygotaság a DQ beta lánc 57-es pozícióján lévö asparaginsav negativitásra vonatkozóan) együttes jelenléte 37%-os rizikót jelent, ugyanakkor az ICA pozitivitás és/vagy a non-ASPS7 homozygotaság egyedül csak <5% rizikót.^l5

A genetikai markerek prediktív értéke az immun-marker titer szintjétöl is függ. Pl. magas ICA liter prediktív értéke önmagában is nagy, ami csak kismértékben javítható genetikai markerekkel.

Ugyanakkor, alacsony és közepesen magas ICA szint esetén a genetikai markerek vizsgálata igen hasznos lehet, mert ilyen szintü ICA pozitivitás prediktív értéke önmagában jóval kisebb.

3. Metabolikus markerek

A bétasejtek teljesítöképességéröl (és ezen keresztül a bétasejt tömeg nagyságáról) az intravénás glucose-terhelést követö ún. korai insulin-válasz (FPIR) mérésével nyerhetünk információt (1. táblázat 4-5. stadium). A korai insulin válasz csökkenése már a diabetes klinikai manifesztálódását megelözöen észlelhetö, de az inzulin válasz csökkenésének mértéke és a diabetesz kialakulásának várható idöpontja között sajnos nincs linearis összefüggés. ¹²

Az éhezési vércukorszint megemelkedése már valószínüleg késöi "marker", de talán a jövöben egy "szuperérzékeny" HbA1-assay kifejlesztése egy újabb értékes metabolikus markerrel szélesítheti a predikciós palettát.

Az immunológiai, genetikai és metabolikus markerek rövid összefoglalását követöen a jelenleg folyamatban lévö két legfontosabb nemzetközi interventios vizsgálatsorozat részletes ismertetése elött¹⁶ néhány további általános probléma leírása szükséges.

Az ismertetett markerek prognosztikai értéke prospektív családvizsgálatok (elsöfokú rokonok) eredményein alapul, következésképpen ezen markerek mérésén alapuló interventiós vizsgálatok is csak diabeteszes egyének elsöfokú nem-diabeteses hozzátartozóinak bevonásával tervezhetök.

Talán legkritikusabb kérdés a beavatkozás kezdetének idöpontja. Természetesen az interventio várhatóan a betegség, illetve az ahhoz vezetö autoimmun folyamat korai fázisában lesz a leghatásosabb, amikor még a béta-sejtek többsége feltételezhetöen intact és az autoimmun destruktív folyamat is könnyebben feltartóztatható. Sajnos azonban ebben a korai fázisban (az 1. táblázatban jelölt 3. stadium kezdetén) az immunmarkerek még hiányozhatnak vagy az immunmarker pozitivitás csak intermittálóan mutatható ki. Az ilyenkor megkezdett ínterventio során ezért, sajnos sokan azok közül is "kezelést" kapnának, akik anélkül sem lennének késöbb diabeteszesek. Ez a stratégia csak akkor elfogadható, ha a beavatkozás teljesen ártalmatlan, potenciális mellékhatásoktól mentes. Ilyen szer azonban jelenleg nem ismeretes.

Alternatív megközelítés az interventio megkezdése egy lényegesen magasabb rizikójú csoportban, amelyben az immunmarker pozitivitás persistensen kimutatható. Ebben a csoportban a diabetes rizikója már nagy, a fals pozitív (indokolatlanul "kezelésben" részesülö) esetek száma jóval kisebb. Ezen stratégia hátránya viszont az, hogy az interventio a diabeteszhez vezetö folyamat késöbbi fázisában (a korai prediabeteszes stádium végén?) kezdödik, amikor a funkcióképes bétasejtek száma már kevesebb és valószínüleg az autoimmun folyamat is nehezebben feltartóztatható. A prospektív családvizsgálatok eredményeinek mérlegelése után az Európai Nicotinamid Diabetes Interventios Vizsgálat (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial-ENDIT) ezt a stratégiát választotta.¹⁷ A multinacionális munkacsoport (amelyben magyar diabetológusok is részt vesznek) elsö lépéseként diabeteszes gyermekek elsöfokú rokonaiban ICA szürövizsgálatokat végzett. Mivel az ICA pozitivitás prevalenciája még ebben a magas rizikójú csoportban is viszonylag kicsi (3. táblázat), mintegy 25.000 egyén szürövizsgálatát kellett elvégezni ahhoz, hogy az elözetes statisztikai számítások szerint szükséges kb. 500 ICA pozitív családtag összegyüjthetö legyen.

3. táblázat: Az ICA pozitivitás prevalentiája diabeteses gyermekek elsöfokú rokonaiban (%)
Soltész, Gale, Györkö és mtsai (Ref. 25)

Ilyen volumenü szürövizsgálat természetesen csak nemzetközi összefogással lehetséges. Az 1994 elején induló vizsgálatban azok az elsöfokú rokonok vesznek részt, akikben persistensen (a vizsgálat megkezdése elött legalább 6-12 hónapon keresztül) magas ICA liter (>20 JDF egység) volt kimutatható. A vizsgálat randomizált és placebo-kontrollált, a vizsgálatba bevont egyének fele nikotinsavamidot (1,2 g/m²/die), másik fele placebot kap tabletta formájában. A hypotézis szerint a fenti kezelés eredményeképpen (mintegy 90%-os biztonsággal) a diabetesz rizikója ötéves távlatban 40%-kel csökken majd.

A nikotipsavamid a B-vitaminok csoportjába tartozó vízoldékony molekula, amelynek potenciális diabetes-preventiós hatását állatkísérletek és nem kontrollált hunian vizsgálatok mutatták ki.^l8

Feltételezik, hogy a nikotinsavamid bétasejtekre kifejtett hatása elsösorban azon alapszik, hogy egyrészt mint szabad gyök "scavanger" mérsékli a DNS sérülést, másrészt helyreállítja a bétasejtek autoimmun-folyamat által depletált (állatkísérletes adatok) NAD tartalmát.^l8 Izotóppal jelölt nikotinsavamid adását követöen állatkísérletekben azt is kimutatták, hogy az alacsony keringö koncentráció ellenére a nikotinsavamid a bétasejtekben felhalmozódik.¹⁸

Egy másik multicentrikus (amerikai) vizsgálat az inzulin preventiós hatását szándékozik felmérni prediabetesben. Ez a próbálkozás azon az állatkísérletes megfigyelésen alapszik,¹⁹ amelyben az inzulinkezeléssel sikerült késleltetni az inzulitist prediabeteses kísérleti állatokban (BB patkány és NOD egér). Az inzulin egyrészt immunmodulációs hatással bírhat, másrészt a béta-sejtek nyugalomba helyezése révén (beta cell rest) fejtheti ki hatását. In vitro kísérletekben kimutatták, hogy az aktivált bétasejtek immunológiailag sérülékenyebbek (pl. a citokinek cytotoxicus hatásával szemben), mint a nyugalomban lévö sejtek.²⁰ Az amerikai vizsgálat protokollja kisszámú egyénben nyert elözetes tapasztalatokon alapul.²¹ Késöi prediabeteszesek elsöfokú rokonaiban (akikben elözetes becslések szerint a diabetes rizikója 3 éven belül 72%) kis dózisú inzulinkezelést kezdtek, amit 9 havonként egy 5 napos intenzív intravénás inzulinterápia egészített ki. Az átlagosan 3 éves nyomon követés során a 7 kontroll egyén közül 6 diabeteses lett, míg az 5 inzulinkezelt személy közül egy sem (p < 0,008).

4. táblázat: Immunpreventio human prediabeteszben

Elméletileg az immunpreventio számos további formája lehetséges (4. táblázat).³ Ezek közül talán az ún. oralis antigen therapia (antigen tolarizáció) látszik legígéretesebbnek. Ennek alapja az ún. immunológiai dichotomia jelensége. Állatkísérletekben a vízoldékony, T-lymphocyta dependens antigének szájon keresztüli bejuttatása általában immun tolerantiához vezet, míg ugyanezen antigének adjuvanssal történö parenteralis beadása szenzitizál.²² Diabetesre hajlamos NOD egerekben végzett elözetes vizsgálatok alapján az inzulin¹⁹ és a GAD oralis bevitele csökkentette az insulitis súlyosságát és késleltette a diabetesz kialakulását.

A diabeteszes anyagcserehelyzet tartós normalizálásának jelenlegi nehézségei, óriási költségei és mellékhatásai (hypoglykaemia)²³ és a diabetes incidenciájának növekedése²⁴ egyre inkább elötérbe állítja a megelözés fontosságát. A nagy rizikójú elsöfokú rokonokban végzett interventiós próbálkozások várható sikere után hamarosan felmerül majd az igény a sporadikus (non-familiaris) diabetes megelözésére is, hiszen az összes diabeteszes beteg 90-95%-át ezek az esetek teszik ki. A genetikai és immunológiai markerekkel végzett lakosságszürés és tömeges interventio valószínüleg azonban csak akkor kezdödhet meg, ha az ismert és új markerek kombinált alkalmazása prospektív vizsgálatok során megfelelö elörejelzö értékünek bizonyul.

IRODALOM

1. The Canadian European Randomized Control Tiral Group.: Cyclosporin-induced remission of IDDM after early intervention: association of 1 year of cyclosporin treatment with enhanced insulin secretion. Diabetes 37: 1574-1582,1988.

2. Harrison, L. C., Colman, P. G., Dean, B., Baxter, R., Martin F. I. R.: Increase in remission rate in newly diagnosed type 1 diabetic subjects treated with azothioprine. Diabetes 34: 1306-1308, 1985.

3. Skyler, J. ,S., Marks, J. B.: Immune intervention in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Reviews 1: 15-42, 1993.

4. Soltész G., Molnár D., Decsi T., Hamar A., Klujber L.: Hordozható insulin-pumpakezelés diabeteses gyermekekben. Orvosi Hetilap 129: 601-607, 1988.

5. Kostraba, J. N.: What Can Epidemiology Tell Us About the Role of Infant Diet in The Etiology of IDDM? Diabetes Care 17: 87-81, 1994.

6. Soltész G., Dahlquist, G., .Jeges S. and Hungarian Childhood Diabetes Epidemiology Study Group: Non-genetic risk determinants for Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in childhood. Acta Paediatrica 1994 (megjelenés alatt).

7. Borch-Johnsen, K., Joner, G., Mandrup-Poulsen, T., Christy, M., Zachau-Christiansen, B., Kastrup, B., Nerup, J.: Relation between breast-feeding and incidence of insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 2: 1083-1086, 1984.

8. Savilathi, E., Akerblom, H. K., Tainio, V-M., Koskimies, S.: Children with newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus have increased levels of cow's milk antibodies. Diabetes Res 7: 137-140, 1988.

9. Pietropaolo, M., Castano, L., Babu S., Buelow, R., Kuo Y-L., S., Martin, S. et al.: Islet cell autoantigen 69kDa (ICA): molecular cloning and characterization of a novel diabetes associated autoantigen. J Clin Invest 92: 359-371 , 1993.

10. Akerblom, H., K., Dosch HM., Robinson, B. H., Knip, M., Karjalainen, J., Savilathti, E. et al.: Is dietary intervention for the prevention of insulin-dependent diabetes mellitus feasible? In: Laron, Z., Krap, M., eds. Paediatric and Adolescent Endocrinology. Basel: Karger, 23: 97-104, 1993.

11. Soltész G. and the Hungarian Childhood Diabetes Epidemiology Study Group (member of DIAMOND and EURODIAB): The epidemiology of familial insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) in Hungary in Standardisation of Epidemiologic Studies of Host Susceptibility. Janice S. Dorman Ed. Plenum. 1994. (megjelenés alatt).

12. Bingley, P. J., Boninfacio, E., Gale, A. A. M.: Can We Really Predict IDDM? Diabetes, 42: 213-220, 1993.

13. Baekkeskov, S., Aanstoot, H., Chrisgau, S., Reetz, A., Solimeeno, M. S., Cascalho, M. et al.: Identification of the 64K autoantigen in insulin dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature 347: 151-156, 1990.

14. Christie, M. R., Tun R. Y. M., Lo, S. S. S., Cassidy, D., Brown, T. J., Hollands, J., Shattock, M., Bottazzo, G. F., Leslie R, D, G.: Antibodies to GAD and tryptic fragments of the isler 64K antigen as distinct markers for development of IDDM: studies with identical twins. Diabetes 41: 782-787, 1991.

15. Lipton, R. B., LaPorte, R. E., Dorman, J. S., Riley, W. J., Trucco, M., Becker D. J.: A combination or HLA-DQ-B non-Asp 57 homozygosity and positive isler cell antibody (ICA) assay predicts insulin-dependent diabetes in relatives of children with IDDM (Abstract). Diabetes 40 (Suppl. 1): 151A, 1991.

16. Alberti K. G. M. M.: Preventing insulin dependent diabetes mellitus. BMJ 307: 1435-1436, 1993.

17. Gale, E. A. Am., Bingley, P. J.: Can we prevent IDDM? Diabetes Care (in press)

18. Mandrup-Poulsen, T., Reimers, J. I., Andersen, H. U.: The case for Nicotinamide treatment in the prevention of insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes/Metabolism Reviews 1994 (in press).

19. Zhong, Z. J., Davidson, L., Eisenharth, G. S., Weiner, H. L.: Supression of diabetes in monobese diabetic mice by oral administration of porcina insulin. Proc Natl Acad Sci USA 88: 10252-10256, 1991.

20. Nerup, J., Mandrup-Poulsen, T., Molvig, .I., Spinas, G.: Immune interactions with isler cells: implications for the pathogenesis of insulin dependent diabetes mellitus. In: The Pathology of thEndocrine Pancreas in Diabetes. Lefebvre PJ., Pipeleers DG., Eds. Berlin, Springer Verlag, p.71-84, 1988.

21. Kellet, R. J., Eisenharth, G. S., Jackson, R. A.: Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type 1 diabetes. Lancet 341:927-928,1993.

22. Thompson, H. S. G., Staines, N. A.: Could specific oral tolerance be a therapy for autoimmune disease? Immunol Today 11: 396-399, 1990.

23. Santiago, J. V.: Lessons From the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 42: 1549-1554, 1993.

24. Soltész G., Madácsy L., Békefi D., Dankó I. and the Hungarian Childhood Diabetes Epidemiology Group: Rising incidence of Type 1 diabetes in Hungarian children. Diabetic Medicine 7: 111-114, 1990.

25. Soltész G., Gale E., Györkö B., Kozári A., Bereczki Z., Békefi D., Bódis J., Buzogány M., Dósa M., Gajzer É., Jány A., Karádi Zs., Korányi J., Kürti K., Niederland T., Oroszlán T., Rippl I., Román F., Szabó L., Tóth P.: Islet cell antibodies in first degree relatives of Hungarian diabetic children (elökészületben).

Levelezési cím:

Dr. Soltész Gyula

POTE Gyermekklinika

7623 Pécs, József Attila u. 7.