Összefoglalás

A zsíroldékony benfotiamin a diabeteses neuropathia terápiájának újabb alternatívája. A szerzők 20 betegük 12 heti Milgamma-N^R kezelése során szerzett tapasztalataikról számolnak be. Három héten át napi 4´2, ezt követően napi 3´1 kapszulát adtak (á 40 mg benfotiamin tartalommal). Vizsgálták a vibrációérzet változását objektív hangvillatesztet alkalmazva, a fájdalomérzet alakulását McGill-féle vizuális analóg skála segítségével, s a betegeknek és a kezelést vezetőknek a hatékonyságra vonatkozó megitélését ún. Globális klinikai impresszió (CGI) kérdőívre adott válaszok alapján. Javulás minden esetben igazolható volt, mellékhatást nem észleltek. Eredményeik alapján a benfotiamin alkalmasnak látszik a diabeteses neuropathia kezelésére, a terápiás siker feltétele azonban a megfelelő - az euglykaemiát minél jobban megközelítő - anyagcserehelyzet egyidejű, tartós biztosítása.

Kulcsszavak: fájdalmas és szenzoros diabeteses neuropathia, benfotiamin, objektív hangvillateszt, vizuális analóg fájdalomérzet-skála

Summary

The lipid soluble benfotiamin belongs to the newer therapeutic tools of the diabetic neuropathy. Authors studied the clinical efficacy of a 12-week Milgamma-N^R treatment on 20 diabetic patients having complaints of peripheral - painful and/or sensory - neuropathy, being in acceptable metabolic state before and during the study. The daily dosage was 4´2 capsules (each containing 40 mg benfotiamin) during the first three weeks, 3´1 capsules in the remaining periode. Objective tuning fork test, the intensity of pain - using a 20-steps visual analogue scale - were studied before the study as also in the 3rd and 12th treatment weeks. A Clinical Global Impression (CGI) questionary was also evaluated. At the end of the therapy there was a significant improvement verified both in the clinical symptoms and in the subjective complaints. On the base of these data benfotiamin seems to be an effective alternative in the medical treatment of diabetic neuropathies. However it must be stressed out, that the condition of a succesful therapy is the long-term maintenance of a good metabolic state.

Keywords: painful and sensory diabetic neuropathy, benfotiamin, tuning fork test, visual analogue pain-scale

A diabeteses neuropathia (DN) a cukorbetegség késői, specifikus szövődménye, mely a mielinizált és anélküli idegelemeket egyaránt érinti. Szegmentális demielinizációt, axonkárosodást okoz, végső soron a rostok és végkészülékek degenerációját, illetve atrófiáját eredményezi.^1,2,3,4,5

Etiológiája pontosan nem tisztázott. Mikrovaszkuláris károsodások, anyagcsere okok - szorbitol felszaporodás, az intracelluláris ozmolitok arányának megváltozása, myoinositol depléció, az idegsejtmembránok foszfoinozitid struktúrájának megváltozása -, genetikai tényezők szerepét egyaránt felvetik.^3,6,7 Újabban összefüggésbe hozzák a nitrit-oxid képződés megváltozásával, szabadgyökök akkumulációjával is.⁷

Tünetei a károsodás helyétöl - perifériás, illetve autonóm idegrendszeri - és típusától - hirtelen vagy fokozatosan kialakuló, fájdalommal járó vagy anélküli, döntően a szenzoros vagy a motoros rostokat érintő - függően változnak. Jelentősége jóval nagyobb, mint az a köztudatban hosszú időn át szerepelt. A perifériás formákban paraesthesiák, esetenként tűrhetetlen erősségű fájdalmak, motoros izomműködési zavarok, trófikus károsodások jelentkezhetnek. Felületes hámsérülések, észrevétlen bőrsebek mélybe terjedő fertőzések kapujául szolgálhatnak, s a "diabeteses láb" tünetegyüttesének kialakulását eredményezhetik.^3,8

Az autonóm idegrendszeri léziók részben megkeserítik az érintett személy mindennapi életét - erectilis impotentia, gustatoros verítékezés, obstipatio, máskor diarrhoea, posturalis hypotonia -, részben közvetlen haláloki tényezőként szerepelhetnek. Ez utóbbiak közé tartozhat a "silent ischaemia", illetve az ennek talaján kialakuló fatális ritmuszavar. Rossz prognózist jelez EKG-vizsgálat során a QT-távolság megnyúlása, Holter-, illetve vérnyomás-monitorozással a szívfrekvencia, illetve a vérnyomás diurnális váltakozásának elmaradása.^3,9,10,11

A DN megelőzésének, illetve a már kialakult károsodás kezelésének legfontosabb tényezője a tartósan jó anyagcserehelyzet biztosítása.^3,9,12,13,14 Gyógyszeres terápiája egyelőre nem megoldott, noha számos készítménnyel történtek próbálkozások.^{5,6,15,16,17,18,19} Újabb lehetőségként merült fel zsíroldékony B₁-vitaminszármazék alkalmazása. Ez egyrészt rendelkezik a tiamin neuroprotektív hatásával,²⁰ másrészt zsíroldékony kémiai természete folytán átjut a vér-ideg barrieren.²¹ Így azonos dózisban adva intraneuronálisan nagyobb koncentrációjú jelenléte biztosítható.

Ilyen származék a benfotiamin, mely Benfogamma^R, Milgamma^R, illetve Milgamma-N^R készítmények formájában, kontrollált vizsgálatokban a DN hatékony terápiás alternatívájának bizonyult.²¹ A felsorolt specialitások a benfotiamin mellett jelenlevő egyéb B-vitaminok tekintetében különböznek egymástól.

Magunk hazai tapasztalatok szerzése céljából tanulmányoztuk - felkérésre - nyílt vizsgálatban a benfotiamin alkalmazhatóságát perifériás DN-ben szenvedő cukorbetegeken. Megfigyeléseinkhez Milgamma-N^R kapszulát használtunk, mely 40 mg benfotiamint, 90 mg piridoxint és 250 ?g cianokobalamint tartalmaz. Hazai munkacsoportok közül - tudomásunk szerint - elsőként számolunk be ezirányú terápiás próbálkozásról.

Betegek és módszerek

20 (9 férfi, 11 nö), ambulanciánkon rendszeresen gondozott, aktuálisan elfogadható szénhidrát-anyagcseréjű cukorbeteget vontunk be a megfigyelésbe (éhomi vércukorszint <10,0 mmol/l, hbA₁-érték - Electro Nucleonics Inc., Fairfield, N.J., USA, kationcserélő gyantával mérve - <10,0%/normálérték 6,0-8,5%/). DN okozta panaszaik legfeljebb két éve álltak fenn; a korábban alkalmazott terápiás próbálkozások tartós panaszmentességet nem eredményeztek; a 0-20 osztatú, McGill nyomán módosított vizuális analóg fájdalom -skálán^19,22 jelzett fájdalmuk erőssége a kezelés megkezdése előtt elérte, vagy meghaladta a 10-es értéket. 14 beteg inzulinkezelés alatt állt (IDDM:5, NIDDM szekunder szulfonilurea rezisztenciával:9), hatan szulfonilurea típusú tablettás készítményt szedtek. Az átlagos életkor 52,7 ? 8 (42-62) év, test-tömeg indexük 25,5 ? 5,1 (20,0-31,4) kg/m², a diabetes manifesztálódásától eltelt idő 13,9 ? 9 (4-25) év volt. A programban való részvételüket - előzetes felvilágosítás után - aláírásukkal is megerősítetten, önként vállalták.

Betegeink a Milgamma-N^R kapszulát 12 héten keresztül szedték. Az első három héten napi 4´2, a 4-12. héten napi 3´1 kapszulát kaptak. A gyógyszerszedés megkezdése előtt és annak 3., illetve 12. hetében objektív hangvillatesztet végeztünk Riedel-Seyfert módszere alapján.²¹ Elemeztük a fájdalomérzet változását a már említett McGill-féle skálát alkalmazva,^19,22 valamint a "Globális klinikai impresszió" (CGI=clinical global impression) kérdőív segítségével rögzítettük a vizsgálók megítélése szerinti állapotváltozást, illetve a terápiás hatékonyságot a gyógyszeralkalmazás kockázatával összevető ún. hatékonysági indexet.²³ Minden vizsgálati időpontban ellenőriztük az anyagcsere-mutatókat is és tájékozódtunk a betegeknek a kezeléssel kapcsolatos észrevételeiről.

A hangvillatesztet a halluxra helyezett kalibrált hangvillával végeztük, eredményét három, egymást követő mérés átlagaként adtuk meg. 6 alatti érték szenzoros neuropathia gyanújeleként szolgált, 5 alatt annak biztos jeleként volt értékelhető.²¹ A beteg által 1-6 pont közöttiként értékelt fájdalmat enyhe, 7-14 pont között mérsékelt, 15-20 között erős fájdalomérzetnek minősítettük. A fájdalomérzet hiánya - megszűnte - esetén 0 pont jelölést alkalmaztunk.^19,22 A CGI kérdőíven mind a kórkép súlyosságának véleményezésére, mind az állapotváltozás megítélésére 1-töl 8-ig terjedő skála állt rendelkezésre.²³ Előbbiben az 1-es fokozatot a "nem ítélhető meg", a 8-ast "az állapot különösen súlyos" vélemény jelentette, utóbbiban a "változás nem ítélhető meg" jelölés képviselte az 1-es fokozatot, a javulást a 2-3-4-es jelzés valamelyike, a rosszabbodást a 6-7-8-as fokozat jelezte. Változatlan állapot esetén 5-ös jelzést alkalmaztunk.

Eredmények

A vibrációérzet változását az 1. ábrán, a McGill-skálán kifejezett fájdalomérzet-csökkenés összesített adatait a 2. ábrán mutatjuk be. A fájdalomérzet betegenkénti változását az 1. táblázat szemlélteti. Mind az összesített, mind a betegenkénti értékelés a fájdalomérzet jelentős mérséklődését igazolja, mely már a gyógyszerszedés 3. hetében szembetűnő. A kezelés 12. hetében a betegek közel fele a fájdalom teljes megszűntét jelezte.

1. táblázat: A vizsgálatban részt vevők megoszlása az egyes időpontokban a McGill-skálán kifejezett fájdalom erőssége szerint

2. ábra: A fájdalomérzet változása a 0-20 osztatú McGill-skálára adott összes válasz alapján. A számítás úgy történt, hogy az egyes vizsgálati időpontokban a betegek által jelzett számértékeket átlagoltuk (0: fájdalom nincs, 1-6 pont: enyhe fájdalomérzet, 7-14: mérsékelt fájdalomérzet, 15-20: erős fájdalomérzet)

2. táblázat: A CGI-kérdőívek összesített értékelése

A CGI kérdőívre adott válaszokat a 2. táblázatban foglaltuk össze. A neuropathiás panaszok és tünetek mérséklődése, illetve a bevezetett kezelésre mutatkozó állapotváltozás - javulás - az adatokból jól nyomonkövethető. Mellékhatást egyetlen esetben sem észleltünk.

Statisztikai elemzést az értékelés alapjául választott paraméterekre tekintettel nem alkalmaztunk. Szándékunk a gyógyszerszedést kísérő állapotváltozás minél teljesebb rögzítésére irányult. A kezelés kedvező hatása a bemutatott adatokból statisztikai alátámasztás nélkül is meggyőző.

Betegeink átlagos éhomi vércukorértéke a vizsgálat kezdetén 8,7 ? 1,25, a 3. héten 8,4?1,45, a vizsgálat befejezésekor 7,9?2,05 mmol/l, a hbA₁-érték a megfigyelés kezdetén 8,5?1,4, lezárásakor 7,9?1,2% volt, azaz az anyagcserehelyzet érdemben nem változott.

Megbeszélés

A DN a cukorbetegség egyik leggyakoribb késői, specifikus szövődménye. Elöfordulását 10-100% között adják meg, a kórismézésére választott szempontoktól is függően.^{2,4,7,9,24,25,26,27} Pirart¹⁴ alapvető vizsgálatai óta ismert, hogy megjelenése függ a diabetes manifesztálódása óta eltelt időtől, leggyakoribb a 30-60 éves betegcsoportban, mindkét nem képviselőit közel azonos mértékben érinti, s hogy kialakulását a tartósan rossz anyagcserehelyzet sietteti.

Mind megelőzésében, mind a már kialakult károsodások gyógyításában legfontosabb a szénhidrát-anyagcsere tartós egyensúlyának biztosítása.^13,18 Mindennél meggyőzőbben tanúsítják ezt a DCCT eredményei, ahol IDDM betegeken - az intenzív inzulinkezelés biztosította - közel-normoglykaemiás anyagcserehelyzet a neuropathia kialakulásának kockázatát 60%-kal csökkentette!¹²

Az eddig alkalmazott gyógyszeres próbálkozások - fájdalomcsillapítók, triciklikus antidepresszánsok, carbamasepin, gamma-linolensav, mexylethin, helyi kezelési eljárások - átütő sikerrel nem jártak. Elmaradt az állatkísérletes tapasztalatok alapján nagy várakozással kísért aldóz-reduktáz gátlók klinikai eredményessége is.^{1,5,6,15,16,17,18,19} Ez utóbbiak adásakor néhány esetben súlyos mellékhatásokat is észleltek.

A zsíroldékony benfotiamin a DN kezelésének új alternatívája. A B₁-vitamin biológiai hatásaival rendelkező vegyület nagy előnye, hogy kémiai természete folytán átjut a vér-ideg gáton, így a károsodások helyén, az idegrostokban nagy koncentrációban lehet jelen.²¹

A tiamin -koenzim formájában- energiaszolgáltató anyagcserefolyamatok fontos résztvevője. Szerepe van a pentóz-foszfát ciklusban, jelenléte szükséges az acetil-koenzim-A-képződéshez, a zavartalan neuromuszkuláris ingerületátvitelhez. Az idegsejtek energiaszükségletüket elsődlegesen a szénhidrátok oxidációja révén fedezik, így a tiamin ellátás kisfokú zavara is működésük károsodását eredményezi.^20,21 A vázolt idegélettani adatok ismeretében sem tisztázott egyértelműen, mivel magyarázható a benfotiamin kezelés kedvezö terápiás hatása DN-ban. B₁-vitaminhiány ugyanis, mint utóbbi patogenetikai faktora, eddig nem nyert bizonyítást, amint ezt a metabolikus eredetű idegkárosodások más típusaiban sem igazolták. Magyarázatként felmerülhet, hogy a megnövelt szubsztrátkínálat mellett a tiaminfüggő neuronális anyagcsere-folyamatok kevésbé károsodnak; e feltevés azonban egyelőre csak hipotetikus szintű.

Magunk a jelen vizsgálatban a perifériás DN fennálltát klinikai panaszok, a kalibrált hangvilla segítségével igazolt vibrációérzet-csökkenés és egy szubjektív fájdalomskála értékelése alapján kórisméztük. Ez objektivitásában kétségtelenül elmarad az idegvezetési sebesség figyelembevételével történő diagnózisétól, önkontrollos vizsgálatokban, rutin klinikai célokra azonban megfelel.^22,28 Ilyen módon végezve, alkalmas a folyamat változásának - javulásának, stagnálásának vagy rosszabbodásának - nyomonkövetésére is. A megítélés biztonságának növelését célozta, hogy a hangvillatesztet minden vizsgálat alkalmával háromszor végeztük el, s az egyes időpontokban rögzített értékeket e három mérés átlagaként adtuk meg.

A McGill-skála értékelésében a bizonytalansági tényezőt az egyes fájdalomérzet-kvalitásokhoz - "enyhe", "mérsékelt", illetve "erős" - tartozó relatíve tág pontértéktartományok jelentették. Ez a magyarázata annak a látszólagos ellentmondásnak is, hogy noha a vizsgálatban való részvétel feltétele a legalább 10-es, vagy afölötti erősségűnek jelzett fájdalom volt, értékelés szerint ez részben a "mérsékelt", azaz a 7-14 pont közöttinek értékelt fájdalomérzet-tartományba esett.^19,22 A gyógyszer hatásának minél objektívebb megítélése érdekében folyamatosan "kétoldalú" kiértékelést alkalmaztunk, azaz a beteg által jelzett adatokat összevetettük a kezelést vezetők vizsgálatokra alapozott véleményével. Mindenesetre, a felsorolt okokat mérlegelve, úgy döntöttünk, hogy az igen meggyőző adatok ellenére eltekintünk statisztikai számítások alkalmazásától.

Betegeink panaszai, mind a fájdalmas neuropathia, mind a szenzoros funkciózavar tekintetében számottevően mérséklődtek a gyógyszerszedés három hónapja alatt. Közel felüknél a kezelés befejezésekor a korábbi fájdalmak meg is szűntek. Tekintettel arra, hogy ezen idő alatt anyagcserehelyzetükben érdemi változás nem mutatkozott, a javulás a benfotiamin kezelésnek tulajdonítható. Az alkalmazott Milgamma-N^R készítmény piridoxin komponense a kezelés sikerének egy további additív tényezője lehet.¹⁷

Fentieket alátámasztja az a megfigyelésünk is, hogy a gyógyszerszedés befejeztét követően hat betegünk panaszainak kiújulásáról számolt be, s kérte a készítmény további felírását. Mellékhatást egyetlen esetben sem észleltünk, betegeink a B₁-vitamin szedésekor szokásosan jelentkező panaszokat - a gyógyszer kellemetlen íze, illata, az étvágy fokozódása - sem jelezték.

Eredményeink alapján a benfotiamin alkalmasnak látszik a DN kezelésére, nem hangsúlyozható azonban eléggé, hogy alkalmazásától csak az egyidejűleg biztosított, tartósan jó anyagcserehelyzet mellett várható terápiás siker. Véleményünk szerint - akár a diabetes gondozók bevonásával - indokolt lenne a jelenleginél szélesebb körű hozzáférhetőségének biztosítása és ennek érdekében társadalombiztosítási támogatásának megfontolása.

IRODALOM

1. Giugliano, D: Tolrestat for mild diabetic neuropathy. A 52 week randomised placebo-controlled trial. Ann Intern Med 118: 7-11, 1993.

2. Harris, M, Eastman, R, Cowie, C: Symptoms of sensory neuropathy in adults with NIDDM in the US population Diabetes Care 16: 1446-1452, 1993.

3. Greene, DA, Lattimer, SA, Sima, AAF: Pathogenesis and prevention of diabetic neuropathy. Diab Metab Rev 4: 201-221, 1988.

4. Ziegler, D, Gries, FA: Epidemiologie der peripheren diabetischen Neuropathie. Diab Stoffw 1: 24-28, 1992.

5. Ziegler, D, Gries, FA: Klinik, Pathogenese und Therapie der diabetischen Neuropathie. Akt Endokr 13: 140-150, 1992.

6. Stevens, MJ, Lattimer, SA, Kamijo, M, Van Huysen, C, Sima, AAF, Greene, DA: Osmotically-induced nerve taurine depletion and the compatible osmolyte hypothesis in experimental diabetic neuropathy in the rat. Diabetologia 36: 608-614, 1993.

7. Vinik, AI, Holland, MT, Bean, JM, Liuzzi, FJ, Stansberry, KB, Colen, LB: Diabetic neuropathies. Diabetes Care 15: 1926-1974, 1992.

8. Veves, A, Manes, G, Murray, HJ, Young, MJ, Boulton, AJ: Painful neuropathy and foot ulceration in diabetic patients. Diabetes Care 16: 1187-1189, 1993.

9. Ewing, DJ, Clarke, BF: Diabetic autonomic neuropathy: present insights and future prospects. Diabetes Care 9: 648-665, 1986.

10. Jermendy Gy, Dávidovics Z, Khoór S: Fájdalommal nem kísért kóros ST-szakasz depresszió és autonóm neuropathia összefüggésének vizsgálata cukorbetegeken. Orv Hetil 134: 65-69, 1993.

11. Kempler P, Lang Zs, Orbáni Zs, Váradi A: Fájdalommentes myocardialis infarctus autonom neuropathia következtében. Egészségnevelés 31: 163-165, 1990.

12. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993.

13. Dieterle, P: Bewirkt die Stoffwechsel-Normalisierung beim Diabetes eine Rückbildung der Neuropathie? Dtsch med Wschr 109: 1013-1014, 1992.

14. Pirart, J: Diabetes mellitus and its degenerative complications. A prospective study of 4400 patients observed. Diabetes Care 1: 168-188, 1978.

15. Keen, H, Payan, J, Allawi, J: Treatment of diabetic neuropathy with gamma-linolenic acid. The gamma-linolenic acid multicenter trial. Diabetes Care 16: 8-15, 1993.

16. Kvinesdal, BB, Molin, J, Frrland, A, Gram, LF: Imipramine treatment of painful diabetic neuropathy. JAMA 251: 1727-1730, 1984.

17. McCann, VJ: Pyridoxine and diabetic neuropathy: a double-blind controlled study. Diabetes Care 6: 102-103, 1983.

18. Sachse, G: Therapie der peripheren diabetischen Neuropathie. Diab Stoffw 1: 42-44, 1992.

19. Tandan, R, Lewis, GA, Krusinski, PB, Badger, G, Fries, TJ: Topical capsaicin in painful diabetic neuropathy. Controlled study with long-term follow-up. Diabetes Care 15: 8-14, 1992.

20. Ledermann, H, Wiedey, KD: Behandlung der manifesten diabetischen Polyneuropathie. Therapeutische Wirkung des neurotropen Vitamin-B-Komplexes B₁-B₆-B₁₂. Therapiewoche 39: 1445-1449, 1989.

21. Bitsch, R, Wolf, M, Möller, J, Heuzeroth, L, Grüneklee, D: Bioäquivalenz von Thiamin. Lipophiles und wasserlösliches Präparat im Vergleich. Therapiewoche. 40: 1148-1154, 1990.

22. Ahles, TA, Ruckdeschel, JC, Blanchard, EB: Cancer-related pain. II. Assessment with visual analog scales. J Psychosom Res 28: 121-124, 1984.

23. Telkes A: Daganatos betegek fájdalomcsillapítása. OMIKK, Budapest 1991. pp: 49-51.

24. Boulton, AJM, Knight, J, Drury, J, Ward, JD: The prevalence of symptomatic diabetic neuropathy in an insulin-treated population. Diabetes Care 8: 125-128, 1985.

25. Mulder, DW, Lambert, EH, Bastian, JA: The neuropathies associated with diabetes mellitus: a clinical and electromyographic study of 103 unselected diabetic patients. Neurology 11: 275-284, 1961.

26. U.S. Dept. of HEW: Diabetes data. DEHW Publ (NIH) 78: 1466-1469, 1978.

27. Feldman, EL, Stevens, MJ, Thomas, PK, Brown, MB, Canal, N, Greene, DA: A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care 17: 1281-1289, 1994.

28. Katzenwadel, A, Sachse, G, Federlin, K: Messung von Vibrationsempfinden und Temperaturdiskrimination bei der peripheren diabetischen Neuropathie. Akt Endokr Stoffw 8: 155-160, 1987.

A szerző levelezési címe:

Dr. Winkler Gábor

Fővárosi Szent János Kórház, I. Belosztály,

1125 Budapest, Diósárok 1.