Fővárosi Szent János Kórház I. Belosztály,¹ Haynal Imre Egészségtudományi Egyetem Diabetológiai Szakrendelés,² Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet X. Belosztály,³ Fővárosi Szent István Kórház II. Belosztály,⁴ Tolna Megyei Kórház, IV. Belosztály, Szekszárd⁵

GLURENORMMAL, RÖVID HATÁSÚ SULFANYLUREA KÉSZÍTMÉNNYEL SZERZETT TAPASZTALATOK AZ NIDDM KEZELÉSÉBEN. A HAZAI MULTICENTRIKUS VIZSGÁLAT EREDMÉNYEI

Winkler Gábor dr.,¹ Baranyi Éva dr.,² Halmos Tamás dr.,³ Kammerer László dr.,⁴ Kautzky László dr.,³ Muth Lajos dr.,⁵ Tornóczky János dr.,⁵ Tóth János dr.¹

Összefoglalás

Summary

Keywords: gliquidon, short acting sulfonylurea

A vércukorcsökkentő sulfanylureák (SU) felfedezése mintegy véletlenszerűen, századunk 30-as éveiben történt, sulfonamid származékok mellékhatásainak kutatása kapcsán.¹ Az 1942-ben Janbon által előállított első képviselőjük - RP 2254, Glyprothiasol - terápiába állítása óta² viszont az étrendi kezelés és a rendszeres fizikai tevékenység mellett a II. típusú cukorbetegség (NIDDM) kezelésének bázisául szolgálnak. Differenciált, a készítmények pharmacodynamiás tulajdonságait figyelembe vevő, a cukorbetegség aktuális állapotához is igazodó SU terápia alkalmazására hosszú időn át nem volt mód; második generációs, egymástól számos részlet tekintetében különböző viselkedésű származékaik azonban erre is lehetőséget nyújtanak.^3,4,5,6

Ez utóbbi szerek közé tartozik a hazánkban idén forgalomba került gliquidon (Glurenorm^R), mely a rövid hatású SU vegyületek egyik képviselője. Bár a 70-es évek közepe óta a világ számos országában alkalmazzák,^4,7,8,9,10 az eddigi gyakorlatunkban "etalonnak" számító glibenclamidétól eltérő tulajdonságai miatt indokoltnak látszott saját tapasztalatok szerzése is. E célból multicentrikus vizsgálat indult, melynek eredményeiröl számolunk be az alábbiakban.

Betegek és módszerek

Megfigyeléseinket 41 (20 férfi, 21 nő), önkéntes részvételüket aláírásukkal is megerősítő NIDDM betegen folytattuk. A bevonás feltétele az addigi diétás és/vagy orális antidiabetikus kezeléssel a kívánttól elmaradó anyagcserehelyzet, és/vagy hypoglykaemiás epizódok ismételt jelentkezése volt. Kiemelten vizsgáltuk persistáló proteinuriás (fehérjeürítés > 300 mg/nap), illetve beszűkült veseműködésű betegek (serum creatinin > 160 ěmol/l) Glurenorm kezelésének eredményeit. Kizáró oknak tekintettük terhesség fennálltát; lactatio periódusát; az anyagcsere ketoacidotikus állapotát; az ismert primer/secunder SU resistentiát; a "glukóztoxicitás" kezelést zavaró hatására tekintettel a készítmény bevezetését megelőzően ismételten mért 12 mmol/l-t elérő vagy meghaladó éhomi vércukorszintet.

Betegeink átlagos életkora 61,5?11 (szélső értékek: 40-84) év, test-tömeg indexe 26,5?2,9 (szélső értékek: 20,6-34,9) kg/m², a diabetes manifestatiójától eltelt idő 8,6?7 év (szélső értékek: 1 hónap-25 év) volt. A Glurenorm szedését megelőzően kizárólag diétás kezelés alatt álltak nyolcan, Gilemalt szedett 25, Gilemalt és Adebitet 3, egyéb antidiabetikumot 5 fő. 13 volt a persistaló proteinuriával rendelkezők száma, közülük 7 beteg veseműködése is beszűkült volt.

A résztvevők kiválasztása 2-4 héttel a kezelés megkezdése előtt történt, anyagcsere-mutatóik rögzítése és elemzése alapján. A gyógyszerszedés elkezdésekor - 0. idöpont -, a 4-6., a 8-10. és a 18-20. héten 4 pontos vércukor profil-vizsgálat (éhomi és a főétkezések után 2-2 órával), HbA_1c meghatározás, a vérzsírértékek (serum cholesterin, HDL-cholesterin, triglycerid) mérése történt, meghatároztuk a vizelet cukor- és aceton tartalmát is. A 0. időpontban, a 8-10. és a 18-20. héten 24 órás gyűjtött vizeletből mértük a vizelettel ürített albumin mennyiségét, meghatároztuk a serum creatinin tartalmát. Minden ellenőrzéskor rögzítettük a betegek testsúlyát, vérnyomását, pulzusát, kezeléssel kapcsolatos tapasztalataikat, észrevételeiket. Fentiekre kiterjedő ellenőrzésre a gyógyszerszedés 1. és 2. hetében is sor került, az anyagcserét ekkor azonban csak a szokásos konzultációknak megfelelő mértékben kontrolláltuk. Valamennyi vizsgálatot rutin laboratóriumi módszerekkel, a HbA_1c meghatározásokat immunturbidimetriás eljárással végeztük.

Betegeink étrendjének szénhidrát- és energiatartalmát individuálisan, az NIDDM kezelésében szokásos elvek alapján határoztuk meg. A napi szénhidrátbevitel 150-180 g között változott. A Glurenorm kezdeti adagja 2 ´ 30 mg, azaz reggel és este 1-1 tbl volt, ezt az anyagcserehelyzethez igazodva a szükségletnek megfelelően változtattuk: növeltük vagy csökkentettük.

Az adatok összevetése, értékelése utólag, a megfigyelési időszak lezárását követően történt. Egyénenként, és előre meghatározott szempontok - életkor, a diabetes manifestalódásától eltelt idő, ép, illetve beszűkült veseműködés - alapján elemeztük az anyagcsere- és somaticus mutatókat, az alkalmazott gyógyszeradag nagyságát, esetleges mellékhatások felléptét. A statisztikai számításokhoz egymintás t-próbát használtunk.

Eredmények

A vizsgálatban részt vevők éhomi vércukorszintjeinek és HbA_1c értékeinek összesített adatait az 1. ábrán mutatjuk be. Bár e mutatók csökkenésének - az anyagcserehelyzet javulásának - tendenciája folyamatosan megfigyelhető, szignifikáns változás csak a 18-20. heti ellenőrzéskor volt kimutatható. Ennek okaként a csoportonként relatíve nagy szórás jelölhető meg. Minthogy a vércukor profil-értékek átlaga alapján történő elemzés azonos eredményre vezetett, a továbbiak szemléltetésére, a - fent részletezett szempontok szerint választott - csoportok anyagcserehelyzetének jellemzésére, mindenütt a HbA_1c értékek átlagát alkalmaztuk.

2. ábra: A HbA_1c átlagos értékeinek változása a Glurenorm szedése idején életkor szerinti csoportosításban (átlag?SD)

Életkor szerinti bontásban (2. ábra) vizsgálva - 60 év alattiak, illetve felettiek - megállapítható, hogy a két csoport között különbség van. 60 év feletti betegeken az anyagcserehelyzet javulása már a 4-6. héten egyértelmű, s még kifejezettebb a 8-10., illetve 18-20. héten; a 60 év alattiakon a változás csak a 18-20. héten szignifikáns. Tekintettel arra, hogy egy beteg a vizsgálat 10. hetében intercurrens betegség - kétoldali pneumonia - következtében elhalálozott, a 60 év felettiek csoportjában 21 helyett csak 20 személy adatait értékeltük.

Ha az anyagcserehelyzet alakulását a diabetes manifestatiójától eltelt idő szerint elemeztük (3. ábra), a legkifejezettebb javulást az 5 évnél rövidebb ideje cukorbetegek csoportjában találtuk. Az 5-10 év közötti "betegségtartamúak" csoportjában a változás mértéke statisztikailag nem volt szignifikáns, míg a 10 évnél régebben ismert NIDDM-ben megbetegedetteken a 18-20. heti értékek mutattak statisztikailag szignifikáns változást.

3. ábra: A HbA_1c átlagos értékeinek változása a Glurenorm szedése idején a manifestatio óta eltelt idő függvényében (átlag?SD)

4. ábra: A HbA_1c átlagos értékeinek változása persistáló proteinuriás, illetve beszűkült vesefunkciójú betegeken (átlag?SD)

A persistáló proteinuriás, illetve beszűkült veseműködésű betegeken mért HbA_1c értékek összesítését a 4. ábra szemlélteti. A változás mértéke ezen csoportokban egyik időpontban sem volt szignifikáns.

Hypoglykaemiás rosszullét két esetben fordult elő. Egyikük, egy 66 éves - vascularis encephalopathiás - beteg közel egy napon keresztül nem evett. Másikuk, egy 58 éves nő, rendszeresen aethylisált. Mindkét esetben glukóz parenteralis adása volt szükséges. Az aethylisáló nőbetegen minden körülményt mérlegelve eltekintettünk a gyógyszer további adásától, a másik esetben azonban az állapot rendeződése után a Glurenorm szedés folytatható volt. Egyéb szövődmény nem jelentkezett, sem a szokásosan vizsgált laboratóriumi, sem a somaticus paraméterekben nem tapasztaltunk változást. A beszűkült veseműködésű betegek egy része rendszeres dialysis alatt állt. Sem serum creatinin értékeik, sem egyéb laboratóriumi leleteik nem változtak a Glurenorm kezelés idején. A vérzsír-, serum creatinin- és a vérnyomásadatok kezelés előtti és a gyógyszerszedés 3. hónapjának végén észlelt átlagait az 1. táblázatban mutatjuk be.

Egy beteg a gyógyszerszedés 10. hetében intercurrens betegség, kétoldali pneumonia és a kialakuló légzési elégtelenség következtében elhalálozott. Anyagcsereértékei az exitusig - és annak idején is - rendezettek voltak. Halála a diabetestöl független esemény volt.

A Glurenorm dózisa eseteink többségében reggel és este 1-1 tbl, azaz 2 ´ 30 mg volt. Az alkalmazott legkisebb napi adag 15, a legnagyobb 180 mg volt. Utóbbi három egyenlő részre elosztva. A megfigyelés lezárása után Glurenorm kezelésen maradtak 38-an, míg 2 betegen inzulin bevezetése vált szükségessé.

Megbeszélés

A gliquidon - a legkorábbi hivatkozásokban ARDF 26,^11,12 egyéb kereskedelmi néven Glurenor^R,⁵ Beglynor^R,¹³ a hazai forgalmazásban Glurenorm^R - a SU-k második generációjába tartozó, rövid hatású orális antidiabetikum. Korábbi vizsgálatokból ismert, hogy felszívódása gyors, maximális serum szintje egy órán belül kialakul.^12,14 Plasma felezési ideje 1,3-1,5,^12,14,15 hatástartama 8-9 óra.¹⁶ Fehérjéhez való kötődése igen kifejezett. Ez, és a lassú szöveti redistributio¹⁴ az oka, hogy a bevitt dózis kis hányada még 16 óra múlva is kimutatható. Eliminatiójának e bimodalis karaktere magyarázza a felezési idejével kapcsolatos ellentmondó adatokat: egyes források ugyanis a plasmára vonatkoztatott, mások a szöveti elminatiót is magába foglaló idötartamot szerepeltetik.^12,14,17,18 Metabolisatiója 95%-ban a májban történik, elsődlegesen oxidáció útján. Bár a lebontása során képződő hidroxilált termékek egyike bioaktív, ennek plasmaszintje igen alacsony. Így aktív metabolitok jelenlétével ténylegesen nem kell számolni.^12,18 Döntően hepatobiliaris lebomlása, ürülése folytán biztonságosan, dóziscsökkentés nélkül adható csökkent veseműködés esetén is.^14,19,20 Magas fehérjekötése folytán a dialysatumban nem jelenik meg, néhány esetben haemodialysis alatt álló betegeken is sikerrel alkalmazták.²¹ A gliquidon lebontása a májműködés átmeneti károsodásával járó állapotokban is nagyrészt megtartott. Cholestasis egyidejű fennállása esetén azonban, az epeelvezetés gátolt volta következtében, az inaktív metabolitok serum szintje emelkedik.^22,23 Ha a veseműködés ép, a renalis eliminatio mértéke ilyen esetben fokozódhat.^19,24

A pancreas beta-sejtjein a SU-k közös specifikus receptorához kötődik, az ATP-érzékeny K⁺-csatornák zárása útján a glukóz-indukálta inzulinválaszt erősíti.^8,25,26 Döntően az inzulinelválasztás korai fázisát serkenti, hatására csökken a postprandialis vércukorszint-emelkedés. A hosszú hatástartamú SU-ákkal szemben az éhomi vércukor-koncentrációt csak kevéssé befolyásolja, bár rendszeres szedése mellett az is általában csökken.^5,8 Az inzulin secretióra gyakorolt hatása a glibenclamidénál gyengébb,²⁵ klinikai vizsgálatokban azonban a két szer szénhidrátháztartást stabilizáló hatását azonosnak találták.^5,11

Saját vizsgálatainkban nem volt cél a Glurenorm más SU készítményekkel való összevetése, vagy referencia szerhez történő viszonyítása. Ennek megfelelően nyílt, önkontrollos megfigyelést folytattunk. Általános tapasztalatgyűjtés mellett három kérdést tanulmányoztunk kiemelten:

- idős betegeken való alkalmazhatóságát (alacsony hypoglykaemia-kockázatát szem előtt tartva),

- frissen felfedezett vagy relatíve rövidebb ideje ismert NIDDM-ben mutatkozó hatékonyságát (a glukóztoxicitás érvényesülése szempontjából kiemelt jelentőségű károsodott korai inzulin-secretiós fázist^27,28 helyreállító tulajdonságát figyelembe véve),

- beszűkült veseműködéssel rendelkezők tartós kezelésének biztonságosságát (a veseműködéstől független metabolismusa ismeretében).

Azt találtuk, hogy az anyagcserehelyzet javulása kifejezettebb volt a 60 év felettiek csoportjában, illetve az 5 évnél rövidebb "betegségtartamúak" között, mint a 60 évnél fiatalabbakon, illetve hosszabb ideje fennálló diabetesben szenvedőkön. Vagyis a Glurenorm adása azon csoportokban volt a legeredményesebb, amelyekben hatástani sajátosságai ismeretében az előzetesen is várható volt. Nem zárható ki, hogy az eredmények ilyen alakulásában egyéb tényezők - pontosabb diétás fegyelem, az ellenőrzéseknek a korábbiakhoz képest rendszeresebbé válása, betegoktatás, az "új" gyógyszerrel szembeni várakozás - is közrejátszhattak. Az a tény azonban, hogy az anyagcserehelyzet stabilizálódása az individuális szükséglethez adaptált, egyénenként változó, eseteink többségében a megfigyelési időszak során is változtatott gyógyszeradag mellett volt elérhető, a Glurenorm szerepét támasztja alá. A teljességhez tartozik, hogy az anyagcsere kedvező irányú módosulása a többi betegcsoportban is megfigyelhető volt. A statisztikailag is kifejezhető változás elmaradása az alacsonyabb beteglétszámmal lehet összefüggésben.

Hypoglykaemiás szövődmény két esetben fordult elő, bekövetkeztét mindkétszer ismerten praedisponaló tényezők - étkezések elmaradása, illetve alkoholizálás - segítették. Ezeket leszámítva "biokémiai" hypoglykaemiát sem észleltünk. A viszonylag kis esetszám és rövidebb - 20 héten át tartó - követési idö messzemenő következtetésekre e tekintetben nem ad lehetőséget, de jól egyezik az irodalom alacsony hypoglykaemia gyakoriságról szóló adataival.^5,15,16

Beszűkült veseműködésű betegeken az anyagcserehelyzet azonos maradt a korábbival a Glurenorm szedés idején is. Hypoglykaemiás szövődmény e csoportban nem fordult elő, a gyógyszer minden tekintetben biztonságosan alkalmazhatónak bizonyult. E tapasztalataink közreadásán túl - mellyel egyező megfigyelések más, hasonló eliminatiójú második generációs SU készítménnyel is ismeretesek²⁹ - természetesen nem vállalkozhatunk annak a sokat vitatott kérdésnek a megválaszolására, hogy maradhat-e az orális kezelés, avagy szükséges az inzulinra állítás végstádiumú diabeteses nephropathia fennállásakor. Bár a szerzők többsége inzulin alkalmazását tekinti követendőnek, ezzel ellentétes álláspontok is ismertek.²⁹

Betegeink egy részén az Európai NIDDM Véleményalkotó Csoport állásfoglalása³⁰ szerint kívánatosnak tartott anyagcserehelyzet nem volt elérhető. Ez a vizsgálatban résztvevők korösszetétele, illetve egy részük előrehaladott szövődményei folytán nem is lehetett reális célkitűzés. Az anyagcseremutatók folyamatos javulása (1. ábra) ugyanakkor meggyőzően bizonyítja a kezelés eredményességét.

Megfigyeléseink összegzéseként megállapítható, hogy a Glurenorm az orális SU kezelés hatékony alternatívája. Rövid hatástartama, ennél fogva alacsony hypoglykaemia-kockázata folytán különösen alkalmasnak látszik az e szempontból fokozottan veszélyeztetett idősebb cukorbetegek kezelésére, és beszűkült veseműködés mellett is biztonságosan alkalmazható.

1. Kremer, GJ: Störungen der Ernährung und des Stoffwechsels [In: Weihrauch, TR (ed.): Internistische Therapie, 1990, Urban und Schwarzenberg, München-Wien-Baltimore, 1990] pp. 822-861.

2. Pfeiffer, EF, Galloway, JA: Type II diabetes mellitus and oral hypoglycemic agents. [In: Galloway, JA, Potvin, JH, Shuman, CR (eds.): Diabetes mellitus. Eli Lilly and Comp. Indianapolis, 1988] pp. 140-157.

3. Happ, J, Berger, J, Nest, E, Fröhlich, A, Althoft, PH, Schöffling, K: Blutzucker, Seruminsulin, unveresterte Fettsäuren und Wachstumshormon in Tagesprofil bei Erwachsenen-Diabetikern unter Monotherapie mit verschiedenen Sulfonylharnstoffen. Arzneimittel-Forsch (Drug Res) 24: 1228-1234, 1974.

4. Lotz, N: Sulfonylharnstoffe in der Therapie des Typ-II-Diabetes mellitus. Akt Endokr Stoffw 13: 40-43, 1992.

5. Galeone, F, Saba, F, Saponati, G: Gliquidone (Glurenor^*) in long-term treatment of type II diabetes mellitus. Clin Trial J 26: 108-118, 1989.

6. Bottermann, P: Diabetestherapie - neuere Behandlungsstrategien. Inn Med 18: 102-108, 1991.

7. Bachmann, W, Haslbeck, M, Mehnert, H: Vergleichende Untersuchungen zur Sulfonylharstoffwirkung bei Diabetikern unter Berücksichtigung des Musters der freien Fettsäuren (FFS). Diabetol Croat 5: 429-445, 1976.

8. Bonora, E, Moghetti, P, Querena, M, Zenere, M, Cacciatori, V, Tosi, F, Travia, D, Zoppini, G, Muggeo, M: Studies on the mechanism of action of sulfonylureas in type II diabetic subjects: gliquidone. J Endocrinol Invest 15: 1-11, 1992.

9. Supartando, S, Sujono, S, Sukaton, U: Experience with Glurenorm, a new sulphonylurea. J Indones Med Ass 30: 31-33, 1980.

10. Irsigler, K, Ogris, E, Steinhardt, T, Brandle, J, Regal, H, Zdolsek, I: Vergleich von Glibenclamid, Gliquidon, Glisoxepid und Plazebo an Erwachsenendiabetikern mit unterschiedlichen Schweregrad des Diabetes. Wien klin Wschr 91: 541-550, 1979.

11. Zilker, T, Waldthaler, A, Lüders, T, Ermler, R, Bottermann, P: Beeinflussung des Blutzuckers, des Seruminsulinspiegels und der nicht veresterten Fettsäuren während kontinuierlicher Nahrungszufuhr nach oraler Gabe der Sulfonylharnstoffpräparate ARDF 26 und Glibenclamid. Verh dtsch Ges inn Med 80: 1299-1302, 1974.

12. Kopitar, Z, Willim, KD: Humanpharmakokinetik und Metabolismus von ¹⁴C-markiertem Gliquidon (AR-DF 26). Arzneimittel-Forsch (Drug Res) 25: 1455-1460, 1975.

13. Savi_, M, Lepšanovi_, L: Results of treating type 2 diabetes mellitus with combined application of gliquidone and insulin. Diabetol Croat 19: 37-40, 1990.

14. Kaubisch, N, Koss, FW, Hammer, R: The biochemistry of Glurenorm^R. [In: Pieterse, H (ed.): Symposium Diabetes Mellitus, Utrecht, 1979], pp. 37-50.

15. Borthwick, LJ, Wilson, S: Diabetic control with Gliquidone - a short acting sulphonylurea. Eur J Clin Pharmacol 26: 475-479, 1984.

16. Limmer, J, König, E, Rupprecht, E, Profozi_, V, Grani_, M, Škrabalo, Z: The efficacy and tolerance of Glurenorm. Diabetol Croat 21 (Suppl. 1): 3-19, 1992.

17. Lebovitz, HE, Melander, A: Sulfonylureas: basic aspects and clinical uses. (In: Alberti, KGMM, DeFronzo, RA, Keen, H, Zimmet, P: International Textbook of Diabetes Mellitus, John Wiley and Sons, Chichester-New York-Toronto-Singapore, 1992, Vol. 1.) pp. 745-772.

18. Ferner, RE, Chaplin, S: The relationship between the pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of oral hypoglycemic drugs. Clin Pharmacokin 12: 379-401, 1987.

19. Büchele, W, Kuhlmann, H: Gliquidon in der antidiabetischen Therapie nieren- und leberinsuffizienter Patienten. Med Welt 29: 897-900, 1978.

20. Mincu, J: Ergebnisse aus einer kontrollierten Prüfung von Glurenorm, verglichen mit einer Standardsubstanz bei niereninsuffizienten Patienten. Literae Medicinales Thomae, Internationale Titisee-Konferenz, Biberach (Riss) pp. 86-96, 1975.

21. Herrmann, M, Kuhlmann, H: Ein Beitrag zur Dialysierbarkeit von Sulfonylharnstoffen. Med Welt 29: 1453-1454, 1978.

22. Atzpodien, W, Roth, W, Bozler, G, Beyer, J: Einfluss einer Cholestase auf die Metabolisierung von Gliquidon. Z Gastroent 19: 556-557, 1981.

23. Müting, D, Reikowski, J: Erfahrungen mit Glurenorm bei der Behandlung leberkranker Diabetiker. Literae Medicinales Thomae, Internationale Titisee-Konferenz, Biberach (Riss) pp. 136-143, 1975.

24. Profozi_, V: Pharmacokinetic of Glurenorm in subjects with liver disease. Diabetol Croat 5: 629-638, 1976.

25. Hobom, B: Potassium ion channels - relay stations for insulin secretion. Hoechst AG, pp. 12-19, 1994.

26. Garrino, MG, Meissner, HP, Henquin, JC: The non-sulfonylurea moiety of gliquidone mimics the effects of the parent molecule on pancreatic B-cells. Eur J Pharmacol 124: 309-316, 1986.

27. Bruce, GB, Chrisholm, DJ, Storlien, LH, Kraegen, EW: Physiological importance of deficiency in early prandial insulin secretion in NIDDM. Diabetes 37: 736-744, 1988.

28. Waeber, G: Role of the early peak of insulin secretion in the pathophysiology of type II diabetes. Diabetographia 17: 6-8, 1994.

29. Grenfell, A: Clinical features and management of established diabetic nephropathy. [In: Pickup, J, Williams, G (eds.): Textbook of diabetes, Vol. II. Blackwell Scientific Publ, London-Edinburgh-Boston, 1991] pp. 677-697.

30. European NIDDM Policy Group: A desktop guide for the management of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). International Diabetes Federation, Brussels, 1993.