Összefoglalás

A cukorbetegek cardiovasculáris megbetegedésének kockázata 2-5-szöröse a nem diabetesekének. A szerzők - irodalmi adatok alapján - áttekintik az ennek hátterében álló okokat. Epidemiológiai adatok összefoglalása után tárgyalják a dabeteses anyagcserezavar atherosclerosist elősegítő folyamatait és ezek érvényesülését IDDM-ben, illetve NIDDM-ben. Foglalkoznak a macro-és microcirculatio károsodásának, valamint a cardialis manifesztációk kialakulásának mechanizmusaival, a diabetes típusa mehatározta különbségekkel. Hangsúlyozzák e szövődmények korai felismerésének (szűrés) jelentőségét, és kialakulásuk esetén annak a kezelésben való figyelembevételét. Ez utóbbi kapcsán röviden érintik idős betegek sulfanylurea kezelésének, illetve normoglykaemiára törekvő kezelésvezetésének veszélyeit

Kulcsszavak: IDDM, NIDDM, cardiovascularis veszélyeztetettség, megelőzés, kezelés

Summary

The prevalence of cardiovascular morbidity and mortality in patients with NIDDM and IDDM is higher than that in non-diabetics. The main characteristics of general metabolic disturbances resulting in increased risk for cardiovascular morbidity in diabetes mellitus are disputed. The p athogenesis, clinical presentations (similarities, differences) of macro-, microangiopathy, cardiac manifestations in NIDDM and IDDM are discussed. The importance of early detection of these complications (screening) and its therapeutic consequences are emphasized. Hazards of sulfanylurea therapy and near-normoglycemic metabolic control (especially in elderly patients) are briefly discussed.

Key words: IDDM, NIDDM, risk of cardiovascular morbidity and mortality, prevention, therapy

A Framingham-tanulmány adatai szerint a cukorbetegek mortalitása korosztály szerinti bontásban- férfiban és nőben egyaránt - az életkor előrehaladtával egyre inkább meghaladja a nem-cukorbetegekét.(1) Ha ezen fokozott mortalitás okait vizsgáljuk - több nagy felmérés tanúsága szerint -, a cardiovascularis halálokok megelőzik a végstádiumú veseelégtelenség okozta halálozást.(2,3,4,5,6) Noha a veseelégtelenség relatív kockázata cukorbetegek között mintegy 25-szöröse a nem-cukorbetegekének, s a cardiovascularis morbiditásé "csak" 2-5-szörös,(1) ez utóbbi mortalitási vonzata sokkal kifejezettebb. Ennek magyarázata az, hogy a cardiovascularis megbetegedések egészséges anyagcseréjűeken is a halálozási statisztikák vezető helyén állnak, így a cardiovascularis morbiditás 2-5-szörös növekedése - érthető módon - sokkal erőteljesebben befolyásolja a halálozást, mint a veseelégtelenség gyakoriságának jóval nagyobb mértékű növekedése. A kockázati tényezők alapján várt adatokat gyakorlati megfigyelések is megerősítik: patológiai tanulmányok a coronariasclerosis praevalentiáját cukorbetegeken 45-70%-ban adják meg, míg nem-cukorbetegeken előfordulása csak 8-30%.(7)

Epidemiológiai megfigyelések

NIDDM

Felmérések szerint a mortalitás 80%-áért a stroke és a myocardialis infarctus felelős.(7) A macrovascularis károsodások kialakulása már a manifeszt diabetest megelőző csökkent glukóztolerancia (IGT) stádiumban megkezdődik.(8) Ezzel állhat összefüggésben Uusitupa és mtsai követéses vizsgálatának tapasztalata,(9) miszerint a myocardialis infarctusok száma már a diabetes kórismézésekor meghaladja a nem-diabetesesekben tapasztalt gyakoriságot, s ez a különbség az új infarctus(ok), illetve a cardiovascularis eredetű össz-halálozás tekintetében a kórismézést követő években is megmarad vagy nő. Ezen különbségek különösen szembetűnőek nőkön. Azt is megfigyelték, hogy a cardiovascularis mortalitás pozitív korrelációt mutat az LDL-, és negatív irányú összefüggést a HDL-szinttel.(10) A magas serum triglycerid érték csak megemelkedett LDL/HDL hányados esetén növelte a koszorúér betegség előfordulását.(11) Ezen adatok arra utalnak, hogy cukorbetegek cardiovascularis morbiditásában és mortalitásában a serum lipidek ugyanolyan jelentőséggel rendelkeznek, mint a nem-cukorbeteg populációban.

Azt is megfigyelték azonban, hogy NIDDM-ben szenvedő betegek cardiovascularis mortalitása még abban az esetben is háromszorosa a nem- cukorbetegekének, ha a két csoport az életkor, a vérzsír értékek és egyéb coronaria rizikótényezők tekintetében nem különbözik egymástól.(9) Ennek oka feltehetően abban rejlik, hogy a rizikófaktorok fennállásának időtartama a diabeteses csoportban jelentősen meghaladja a nem-cukorbetegeken találtakét. Újabb keletű adat, hogy a microalbuminuria (microangiopathiás manifesztáció) önálló predictiv tényező a cardiovascularis veszélyeztetettség tekintetében, megjelenése felhívja a figyelmet jövőbeni macroangiopathiás katasztrófák kialakulásának lehetőségére.(11)

IDDM

IDDM-ben is az életkor növekedésével párhuzamosan jelentősen nő a coronaria eredetű halálozás a nem-cukorbetegekéhez képest, férfiakon és nőkön egyaránt.(4,12) IDDM-ben szenvedő betegek 36 évi követése során a veseelégtelenség kumulatív praevalentiája 22%-nak, a szívinfarktusé 21% nak bizonyult.(13) Egy másik tanulmány azt találta, hogy a szívinfarktus okozta halálozás több mint négyszerese a végstádiumú veseelégtelenségből származó mortalitásnak.(14) Ezek az adatok arra utalnak, hogy a halálozás jelentős hányada IDDM-ben is cardiovascularis eredetű. Persistaló microalbuminuria (proteinuria) fennállta esetén IDDM-ben is nő a coronaria eredetű események incidentiája.(15)

A diabeteses anyagcserezavar általános jellemzői

A diabetes mellitust a hyperglykaemia következtében kialakuló sejtkárosító mechanizmusok jellemzik. Ezek részben osmotikus változásokkal állnak összefüggésben, részben a fehérjeglikációra vezethetők vissza.

Tekintettel arra, hogy az extra-és intracellularis teret elválasztó sejtmembrán a glukóz számára a sejtek többségén passzívan nem :átjárható, az extracellularis tér változó mértékű hyperglykaemiája ismétlődő, változó fokú osmolaris ingert jelent az intracellularis tér számára. A hyperglykaemia eredményeként intracellularisan megnő az un. polyol út - alternatív anyagcsereút - jelentősége. Ennek során az aldose reductase enzim segítségével a glukózból osmotikusan aktív sorbitol (ún. intracellularis "idiogen osmol") képződik mely ellensúlyozza az extracellularis térnek a glukóz koncentráció változásából adódó osmotikus hatásait.(16,17,18) Az intracellularis osmogenesis azonban bizonyos tehetetlenséggel - késéssel és túlkompenzációs hajlammal - rendelkezik, aminek eredményeként az aktuális extra versus intracellularis osmolaritas különbsége folytán vízmozgás (be-, illetve kiáramlás) jön létre a sejtmembránon keresztül.(19) Ez az ismétlődő, változó irányú vízmozgás az intracellularis organellumok hydratiójához, illetve dehydratiójához vezet, ami egyes struktúrák-pl. a myofilamentumok-működését is befolyásolhatja.(16,19)

A másik, általános sejtkárosító mechanizmus a magas vércukorszinthez obligát módon kapcsolódó fehérjeglikációból következik. A különböző fehérjeszerkezetekhez kovalens kötéssel kapcsolódó glukózmolekulák mennyisége a hyperglykaemia mértékének és időtartamának a függvénye.

A glikáció az érintett fehérjemolekulák strukturális károsodását és működészavarát, esetleg működéskiesését eredményezi: sérülhetnek az általános energiaszolgáltató folyamatok (anaerob glykolysis. citrát kör, terminalis oxidáció, oxidatív foszforiláció) enzimei, az izomkontrakciókban résztvevő fehérjestruktúrák (actin, myosin),(16,17,20)a haemoglobin (ennek révén csökken az erythrocyták deformabilitása, oxigénszállító kapacitása), továbbá a serum apolipoproteinek is. Ez utóbbiak következtében csökken az LDL- cholesterin- fokozódik a HDL -cholesterin clearence-e, romlik a vérzsírtükör. A fibrinogen glikácicója a fibrinképződést, ez utóbbié pedig annak degradálódását csökkenti, ami a thromboemboliás hajlam fokozódásához vezet. Az albumin glikációja a transzportműködéseket károsítja, megváltoztathatja - a fehérjekötések módosulása révén-egyes gyógyszerek kölcsönhatásait. Különösen jelentősnek tartják bizonyos hosszú élettartamú fehérjék (pl. collagen, nucleoproteinek) glikációját és az ebből adódó funkciókárosodást (AGE: advanced glycosilation endproducts).(23)

A károsodott energiatermelés következtében fokozódik a szabad oxigéngyök képződés, nő a cytosol Ca-tartalma, s ezek tovább károsítják a subcellularis organellumokat. A szöveti energiaszolgáltatásban előtérbe kerül a szabad zsírsav égetés, ennek szén-dioxiddá és vízzé történő elégetéséhez jóval több oxigén szükséges, mint glukóz esetén. A vázolt folyamatok eredménye a diabetest jellemző oxidatív stressz, mely szabad oxigén-gyökök fokozott képződésével, általános energetikai insufficientiával, sejtkárosodási hajlammal, következményes diszfunkcionalitással jellemezhető. Mindezen károsító mechanizmusok a szervezet egészét, minden sejtjét érintik.(16,17,20)

A fokozott cardiovascularis veszélyeztetettség okai diabetes mellitusban

A cukorbetegséget jellemző cardiovascularis morbiditási adatokért az ún. coronaria rizikófaktorok halmozott előfordulása a felelős. Az obligát módon jelenlévő hyperglykaemia, az ehhez kapcsolódó hyperlipidaemia, vagy az esetlegesen fennálló hyperinsulinaemia endothel diszfunkcióhoz vezet. A kóros endothel működés következtében megnő annak permeabilitása, a fent ismertetett folyamatok-vörösvértestek kóros deformabilitása, a fibrinogen anyagcsere megváltozása, stb. - eredményeként a haemostasis eltolódik a hypercoagulabilitas, csökkent fibrinolyticus aktivitás irányába. Az érfal simaizomzata - és a szívizomzat is - előbb diszfunkcionálissá válik (fokozott kontrakciós, csökkent relaxációs hajlam), majd morfológiai átépülése, az ún. remodeláció következik be.(17,22,23) Ezen általános változások eltérő megnyilvánulásokhoz vezetnek a macro-, illetve microcirculatióban, valamint a szívizomzatban.

Macrovascularis rendszer

Ezen elnevezéssel az 500 µm feletti, az ún. látható érrendszer elemeit képező, más néven conductiv ereket jelöljük. A rizikófaktorok hatásának eredményeként először az endothel működés válik kórossá: egyre kevesebb endothel eredetű relaxáló faktor (endothelium derived relaxing factor = EDRF) termelődik, aminek következtében csökken az érfalban lévő simaizomsejtek EDRF-indukálta ciklikus-GMP aktivitása. Ez a cytosol ionos Ca- tartalmának növekedéséhez, ezáltal kialakuló relaxációs zavarhoz, tartós tónusos hiperkontrakcióhoz, fokozott érfali simaizomtónushoz vezet.(22,23)

A cytosol ionos Ca-tartalmának krónikus emelkedése, valamint a fokozott falfeszülés a simaizomsejtek renin-angiotensin rendszerének (ez az ún. szöveti renin-angiotensin rendszer= RAS), valamint protoonkogének génexpressiójához vezet. Ez a macrovascularis rendszer ún. diffúz myointimalis proliferációját, azaz a media simaizomsejtjeinek megszaporodását, intimalis előrenyomulását, collagen termelését eredményezi (e folyamatot a korábbi nomenklatura fibromuscularis proliferációnak nevezte.) A diffúz myointimalis proliferáció része az érfali struktúra átrendeződésének (remodeling = remodeláció), bevezető lépése az atheromatosisként összefoglalt folyamatoknak. Progressióját az esetlegesen jelenlévő hyperinsulinismus gyorsítja.(17,24) Az egyidejűleg fennálló endothelialis permeabilitas fokozódás és hyperlipidaemia következtében megjelennek az intima foltos elváltozásai: előbb az ún. habos sejteken belül, majd extracellularisan is LDL depositumok alakulnak ki. Oxidáció, fibrinkiválás, társuló gyulladásos folyamatok, calcium-lerakódás eredményeként alakulnak ki az ún. atheromás plaque-ok.(25)

Az atheromás plaque-ok helyén az endothel hiányozhat, vagy ha megtartott is, funkciója igen nagy mértékben károsodott. Így a plaque feletti érfali simaizomzathoz alig, vagy egyáltalán nem jut el az EDRF, s ez az érfal fokozott spasmus hajlamát eredményezi. A legkülönbözőbb ingerekre-fizikai terhelés, pszichés stressz, fájdalom, hideg, stb.-az ilyen ér fokozott tónussal reagál, míg egészséges érpályában mindezen ingerek értágulathoz vezetnek. Élettani körülmények között ui. a neurogén ingerek okozta media spasmust az egészséges endothelből felszabaduló relaxáló faktor-túlkompenzáló jelleggel - ellensúlyozza.(26)

Az atheromás plaque az érspasmuson kívül további obliteráló mechanizmusok bekövetkeztének veszélyével jár: plaque ruptura, thrombocyta lerakódások, vörös thrombusok képződése. E folyamatok eredményeként az érlumen beszűkülhet, vagy el is záródhat (coronaria-, alsó végtagi arteriák obliterativ betegsége, illetve cerebralis thrombosis létrejötte). Más esetekben az atheromás elváltozás anatómiai folytonossága károsodik. Intramuralis vérzés, vagy extravasatio következhet be.

E rövid áttekintés jól szemlélteti, hogy a macrovascularis rendszer atheromatosisa talaján fenyegető érkatasztrófák jelentősége óriási. Érdekes tény, hogy ugyanazon endothel károsító tényezők fennállta mellett egyes érszakaszok fokozottan veszélyeztetettek (coronariarendszer, agyi erek, alsó végtagok nagy erei), míg másokon a remodeláció enyhe, vagy nem jelenik meg. Ennek feltehetően haemodynamikai okai vannak, de genetikai tényezők szerepét is felvetik. Egyes érterületeken inkább thrombosisos- (coronaria, alsó végtagok), másutt rhexis mechanizmusú érkatasztrófák (agy) fordulnak elő.

Microcirculatio

Az elnevezés az 500 µm alatti, szabad szemmel nem látható, ún. resistentia ereket jelöli. Ezen belül elkülönítik az önálló muscularis réteggel rendelkező praearteriolákat és arteriolákat valamint a csak endothelből felépülő kapillárisokat. Az arteriolák aktuális tónusát az innerváción, endothel eredetű faktorokon (EDRF, endothelin) kívül jelentős mértékben befolyásolják szöveti anyagcsere-dependens anyagok is, pl. az adenosin.

A resistentia-érelnevezés onnan ered, hogy ezen erek okozzák a perifériás érellenállás mintegy 80%-át. A microcirculatio jelentős áramlási tartalékokkal rendelkezik, a macrovascularis szegmentben fennálló akár 80%-os stenosist is teljesen kompenzálhatja a mögötte lévő ép microvasculatura.(26) Terhelés hatására a stenosis mögötti területen természetesen minden esetben perfúziózavar mutatható ki. A microcirculatio ezen ún. indukálható maximális reserv-flow kapacitása egyértelműen az endothel funkció függvénye, mely károsodott endothel működés esetén - pl. diabetesben -jelentősen beszűkül.(22) Klinikai jelenőséggel a coronariarendszer microcirculatiójának zavara rendelkezik: terhelésre bekövetkező körülírt perfúziózavar okozza az ún. microvascularis anginát. Ezt a másképpen coronariaX-syndromának is nevezett kórformát a kimutatható macrovascularis károsodás nélkül fellépő regionalis coronaria ischaemia jellemzi.(27)

A microcirculatio funkcionális zavarát diabetesben előbb-utóbb morfológiai elváltozások is követik, melyeket összefoglaló néven microangiopathiának nevezünk. A patofiziológiai elváltozásokat nagy általánosságban a hiperperfúzió, a fokozott exsudatio, kis-ér elváltozások - kapilláris microaneurysmák, ezek rupturái, praearteriola- arteriola remodeláció-, érlumen-elzáródás, következményes microinfarctus, krónikus szöveti hypoxia, károsodott struktúra, érújdonképződések jellemzik.(17) Praedilectiós helyeit a szem-, vese-, autonom- és perifériás idegek microcirulatiója képezik. A microangiopathia létrejöttében elsősorban a hyperglykaemia és hyperlipidaemia játszik kóroki szerepet, de a lokális anyagcsere-tényezők, genetikai faktorok jelentősen befolyásolják a patológiai megjelenés formáját. Bizonyos esetekben a hyperlipidaemia önmagában is típusos microangiopathiás manifesztációhoz vezethet.(28)

Cardialis manifesztációk

A szív károsodhat diabetesben a macrovascularis rendszer, a microcirculatio, a szívet ellátó autonom idegek érintettsége, valamint a szívizomsejtek laesiója következtében.

A macroangiopathia okozta ischaemiás szívbetegségek az angina pectorissal és a myocardialis infarctussal jellemezhetők, anatómiai hátterüket, az atheromatosisos érelváltozásokat az előzőekben már érintettük. A diabetesben kialakuló coronariabetegség prognózisa sokkal rosszabb, mint a nem-cukorbetegeké.(17) A microcirculatio zavarával összefüggésben álló microvascularis angináról szintén történt említés. A diabeteses neuropathia szívmanifesztációi közül a silent ischaemia és infarctus. a hosszú QT syndroma, kóros utópotenciálok gyakoribb előfordulása, a szívfrekvencia csökkent variabilitása és ez utóbbiakkal összefüggésbe hozható ritmuszavarok emelendők ki.(29,30,31) Az endothel disztfunkció okozta csökkent EDRF termelődés a már említett módon a szívizomsejtek csökkent ciklikus GMP aktivitását eredményezi, ami a cytosol ionos Ca-tartalmának növelése révén relaxációs funkciózavart, illetve hiperkontrakciós hajlamot hoz létre. A szívizomsejtek közvetlenül is károsodnak mucopolysaccharidok, illetve triglyceridek lerakódása következtében, emellett megnő az interstitialis elemek tömege is, és fokozódik merevsége. Ez utóbbi oka, hogy megváltozik a collagenrostok stericus szerkezete, keresztkötéseik száma.(32) E folyamatok (az endothel diszfunkció, a szívizomkárosodások) a gyakran társuló szisztémás vérnyomás-emelkedéssel együtt a szöveti RAS expressiójához, ezáltal jelentős szívizomhypertrophia kialakulásához vezetnek.(32) A hypertrophia egy további oka lehet a myocardialis necrosis okozta remodeláció. Hypertrophia kialakulását az esetenként meglévő hyperinsulinismus is elősegíti.(24)

A szívizom-hypertrophia megjelenése nagy jelentőségű, mert önálló kóroki tényezőként hajlamosít ischaemiás eseményekre, congestiv típusú szívelégtelenségre és ritmuszavarokra. Congestiv típusú szívelégtelenség kialakulására diabetesben szívizom-hypertrophia nélkül is fokozott a hajlam.(17)

Az IDDM, illetve az NIDDM cardiovascularis szövődményeinek sajátosságai

A két betegségforma között a cardiovascularis manifesztációk szempontjából is lényeges az a különbség, hogy IDDM-ben inzulinhiány, míg NIDDM-ben - legalábbis annak korai szakában - hyperinsulinaemia áll fenn.

Az inzulin amellett, hogy szabályozza az ún. inzulin-dependens szövetek (máj, szívizom, harántcsíkolt izomzat) glukóz forgalmát, kihat a szervezet szinte valamennyi sejtjének anyagcsere-folyamataira is. Szerepe van a citrát-kör enzimatikus folyamatainak regulálásában, a purin anyagcserében, a Na/K-dependens ATP-ase-, a glukóz-6-foszfát dehydrogenase és más enzimműködések aktivitásának meghatározásában.(15) Ennek alapján NIDDM-ben számos támadásponton hiperfunkcióval, IDDM-ben pedig hipofunkcióval kell számolni (ez természetesen nem mond ellent annak, hogy a kétféle cukorbetegség közös megnyilvánulása a hyperglykaemia).

NIDDM-ben a hyperinsulinaemia, az azzal összefüggően kialakuló hyperlipidaemia, hypertensio, centralis típusú elhízás - más néven a metabolikus X-syndroma és az ezek eredményeként kialakuló macroangiopathia igazoltan jelen van már hosszú évekkel a szénhidrát-anyagcsere kimutatható zavara előtt, sőt, ami még fontosabb, az akcelerált atheromatosis nemcsak kifejlődik a cukorbetegség manifesztálódása előtt, hanem gyakran tüneteket is okoz. Ez a magyarázata, hogy II. típusú diabetesben maga a cukorbetegség valamely macroangiopathiás katasztrófa (cerebrovascularis esemény, szívinfarktus) kapcsán kerülhet felfedezésre.(7,9,32,33) Ezekben az esetekben a kórfolyamat lényegét a cukorbetegség elnevezés nem igazán fejezi ki, ezért használják egyre elterjedtebben a multimetabolikus syndroma megjelölést, utalva arra a komplex anyagcserezavarra, melynek legjellemzőbb klinikai megnyilvánulása az akcelerált atheromatosis.

Az I-es típusú cukorbetegségre a hyperglykaemia - és ehhez társultan - a hyperlipidaemia jelenléte a jellemző, a vascularis szövődmények tekintetében a microangiopathia áll az előtérben, a macroangiopathiás szövődmények csak később, hosszabb betegségtartam mellett jelennek meg.

A cardiovascularis szövődmények kezelési vonatkozásai

Az áttekintett adatok meggyőzően bizonyítják, hogy a cardiovascularis szövődmények a diabetes mindkét típusában megjelenhetnek, sőt, a diabeteses mortalitás vezető okait képezik. Míg a korábban közvetlen életveszélyt képviselő akut anyagcserekisiklások (ketoacidosis, hyperosmolaris coma) napjainkban csak elvétve szerepelnek halálokként, s az intenzív inzulinkezelés térhódításával jelentős előrelépés történt a microangiopathiás károsodások késleltetése, vagy megelőzése terén is,(34) a macroangiopathiás szövődmények vonatkozásában a hasonló eredmények még váratnak magukra. Sőt, ezeknek a kezelésben történő figyelembevétele csak az utóbbi időben került az érdeklődés előterébe.

Nem-diabeteses populációban a hyperlipidaemia csökkentésével jelentősen mérsékelni lehetett a meglévő macroangiopathia progressióját, s ami ennél még fontosabb, a várható macroangiopathiás eredetű klinikai események gyakorisága is ritkábbá vált.(35) Ezen adatok kellő alapot nyújtanak azon feltételezésre, hogy ugyanezen gyógyszeres intervenciók cukorbetegeken is hasonló eredményességgel lesznek alkalmazhatók. Hangsúlyozni kell ugyanakkor azt is, hogy ez a megközelítés nem az eddigi kezelési elvek feladását, hanem azok kiegészítését jelenti, azaz az anyagcsere lehető legoptimálisabb ellenőrzésének az atheromatosis ellenes gyógyszeres kezeléssel való kombinálását! Ezzel kapcsolatban utalnunk kell a Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) eredményeire, mely szerint IDDM betegeken az intenzív kezelési csoportban a macroangiopathiás szövődmények gyakorisága is csökkenő tendenciát mutatott a konvencionálisan kezeltekéhez képest.(17,34)

Az atheromatosis létrejöttét, illetve progressiójának megakadályozását célzó kezelés természetesen nemcsak az antilipaemiás gyógyszeres kezelésre korlátozódik, hanem magába foglalja a vérnyomás normalizálását, a testsúly redukcióját szolgáló, illetve az inzulinrezisztenciát és a hyperinsulinaemiát csökkentő eljárásokat is. Ez utóbbiakkal kapcsolatban az utóbbi időben újra felértékelődött a biguanidok-elsősorban a metformin-jelentősége, és nagy várakozás előzi meg az egyelőre experimentális adatokból ismert újabb készítmények (pl. a troglitazone) klinikai használatba kerülését.(36)

Több vonatkozásban is foglalkozni kell a macroangiopathiás eltérések és a sulfanylureák kapcsolatával. Közismert ui. ezen szerek inzulinelválasztást serkentő - így hyperinsulinaemiát elősegítő - hatása, kevéssé ismertek azonban a szívműködést- a kamraizomzatot - eltérő módon befolyásoló tulajdonságaik.

Az egyes készítmények inzulinelválasztásra gyakorolt eltérő hatása - elsősorban a korai inzulinsecretio serkentése (rövid hatású szerek: Glurenorm, Minidiab), illetve az inzulinkibocsátás mindkét fázisának stimulálása (közepes, vagy elhúzódó hatású készítmények: Diaprel, Gilemal)-és pharmacodinamiás különbségei alapján, a diabetes sajátosságainak (a manifesztációtól eltelt idő, korábban alkalmazott kezelés, döntően a postprandialis, vagy az éhomi és a postprandialis vércukorszint emelkedése, a postprandialis vércukorszint-emelkedés mértéke, a beteg tápláltsági állapota, életkora, stb.) figyelembevételével. individuálisan kell a kezelést, az alkalmazandó készítményt megválasztani. Nem biztos, hogy minden esetben az inzulinelválasztást legerősebben serkentő glibenclamid adása szükséges. Erős és elhúzódó hypoglykaemisáló tulajdonsága folytán, idős betegeken való alkalmazása egyébként is óvatosságot igényel. Sok esetben elegendő rövid hatású, vagy a glibenclamidénál gyengébb insulinogén ingert képviselő sulfanylurea alkalmazása a betegség korai szakában, amikor csak diéta és a megfelelő mozgás, illetve ezek alfa-glucosidase gátlóval való kombinálása megfelelő anyagcserekontrollt már nem biztosít. A szükségesnél nagyobb mértékű inzulinelválasztás elkerülése az atherogen kockázat szempontjából sem elhanyagolható!(37)

A hypoglykaemia egy további veszélye a reaktív sympaticotonia, mely a következményes tachycardia és vérnyomás-emelkedés folytán elősegítheti macrovascularis katasztrófák - myocardialis infarctus, stroke - bekövetkeztét.(17,38) Bizonyított, hogy a hypoglykaemia gyakoriság nő a szoros anyagcserekontrollra törekvő kezelés mellett.(38)

Mai ismereteink alapján úgy látszik, hogy a sulfanylureák, az ATP-érzékeny káliumcsatornák zárása útján fokozhatják a coronariák spasmusát, így növelhetik az ischaemiás terület-szívinfarktus - nagyságát. Azt is bizonyították azonban, hogy ugyanez a mechanizmus, az intra- és extracellularis káliumtartalom átmeneti megváltoztatása útján befolyásolja itt arrhythmia hajlamot is. E tekintetben különösen a glibenclamid bizonyult előnyös hatásúnak, és - a reperfúziós eredetű arrhthymiák praeveniálása vonatkozásában - kedvezőek az experimentális megfigyelések a klinikai alkalmazásba csak a legutóbbi időben került glimepiriddel kapcsolatban is.(39,40)

A sulfanylureák - típusuktól függően esetenként eltérő -cardiovascularis hatásainak részletesebb összefoglalása meghaladja e dolgozat kereteit. Megemlítjük azonban, hogy ischaemiás szívbetegség fennállása esetén alkalmazásuk fokozott körültekintést igényel.(41)

A fokozott cardiovascularis kockázat szűrése diabetesben

Az életkornak megfelelő mértékű atheromatosist meghaladó érelváltozások felismerése nem könnyű feladat. Ennek okai között szerepel, hogy az atheromatosis az egész populációban gyakori, mértékéről, súlyosságáról megbízható népességi adatok nem állnak rendelkezésre. Nem egyértelmű a különböző eljárásokkal detektált károsodások prognosztikai jelentősége sem. Panaszt okozó-különböző képalkotó módszerek segítségével detektált - elváltozások, kritikus szűkületek az esetek nagyobb részében sebészileg jól kezelhetők, panaszok hiányában azonban a macrovascularis katasztrófák csak ritkán, esetleg más okból végzett vizsgálatok kapcsán felismerve előzhetők meg.

A macroangiopathiák szűrésében elvi lehetőségként felmerül a microcirculatio funkcionális kapacitásának vizsgálata. Ismert, hogy rizikófaktorok jelenlétében a microcirculatio indukálható flow-rezerv kapacitása már korán, jól mérhetően beszűkül. Egy további, vonzó szűrési módszer lehetne a károsodás kockázatának, genetikai praedispositiójának meghatározása, és a veszélyeztetettként kiszűrtek preventív kezelése. Ezzel összefüggő érdekes megfigyelés, hogy bizonyos ACE géntípusok előfordulása esetén a myocardialis infarctus halmozott előfordulását észlelték.(42)

NIDDM betegek szűrését már az IGT stádium előtt meg kellene kezdeni, éppen az akcelerált atheromatosis okozta fokozott veszélyeztetettségükre tekintettel. A vércukorszint, a szénhidrát-anyagcsere egyéb paramétereinek vizsgálata e célra nem megfelelő, microalbuminuria kimutatása (mint a macroangiopathia markere) pedig már elkésettnek minősíthető. A hyperinsulinaemia korai kimutatása hasznosíthatónak látszik, méginkább ígéretesnek tűnik a hyperinsulinaemiával összefüggésbe hozható somatikus jegyek (centralis típusú elhízás, acromegaloid facies, protuberans homlok, piszkos szürke hajszín, acanthosis nigricans, necrobiosis lipoidica, nőkön hirsutismus) tanulmányozása, és a hyperinsulinaemiás fenotípusúak rendszeres, célzott ellenőrzése.(37)

IRODALOM

1. Kannel, WB, McGee,·DL: Diabetes and cardiovascular risk factors. The Framingham Study. Circulation 59: 8-13, 1979.

2. Martin, BC, Warram, JH, Manson, J, Krolewski, AS: The excess risk of coronary artery disease increases with duration of diabetes mellitus. Diabetologia 31: 518-519, 1968.

3. Jarrett, RJ, McCartney, P, Keen, H: The Bedford Survey. Ten years mortality rates in newly diagnosed diabetics, borderline diabetics and normoglycemic controls and risk indices for coronary heart disease in borderline diabetics. Diabetologia 22: 79-84, 1982.

4. Krolewski, AS, Warram, JH, Rand, LI, Martin, BC, Laffel, LMB, Kahn, CR: Epidemiologic approach to the etiology of type 1 diabetes mellitus and its complications. N Eng J Med 317: 1390-1398, 1987.

5. Stamler, J, Vaccaro, O, Neaton, JD, Wentworth, D: For the multiple risk factor intervention trial research group. Diabetes, other risk factors and 12 years cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 16: 434-444, 1993.

6. Andersson, DKG, Svardsudd, K: Long-term glycemic control relates to mortality in type II diabetes. Diabetes Care 18: 1534-1543, 1995.

7. Knowles, HC: Coronary artery disease in diabetes. Its developements, course and response to treatment [in: Zoneirach, S, (ed.): Diabetes and the heart, Charles C. Thomas, Sprinfield, Illinois, 1978.] pp. 113-122.

8. Ceriello, A: Coagulation activation in diabetes mellitus: the role of hyperglycaemia and therapeutic prospects. Diabetologia 36: 1119-1125, 1993.

9. Uusitupa, MIJ, Niskanen, LK, Siitonen, O, Voutilainen, E, Pyörala, K: Ten years cardiovascular mortality in relation to risk factors and abnormalities in lipoprotein composition in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic and non-diabetic subjects. Diabetologia 36: 1175-1184, 1993.

10. Editorial: Hypertriglyceridaemia and vascular risk. Lancet 342:781-787, 1993.

11. Damsgaard, EM, Froland, A, Jorgensen, OD, Mogensen, CE: Prognostic value of urinary albumin excretion rate and other risk factors in elderly diabetic patients and non-diabetic control subjects surviving the first 5 years after assessment. Diabetologia 36: 1030-1036. 1993.

12. Krolewski, AS, Warram, JH, Valsania, P, Martin, BC, Laffel, LMB, Christlieb, AR: Evolving natural history of coronary artery disease in diabetes mellitus. Am J Med 90 (Suppl.): 56S-61S, 1991.

13. Deckert, T, Poulsen, JE, Larsen, M: Prognosis of diabetics with diabetes onset before the age of thirty-one. I.: Survival, causes of death and complications. Diabetologia 14: 363- 370, 1978.

14. Krolewski, AS, Kosinski, EJ, Warram, JH, Leland, OS, Busick, EJ, Asmal, AC, Rand, LI, Christlieb, AR, Bradley, RF, Kahn, CR: Magnitude and determinants of coronary artery disease in juvenile-onset, insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol 59: 750-755, 1987.

15. Jensen, T, Borch-Johnsen, K, Kofoed-Enevoldsen, A, Deckert, T: Coronary heart disease in young Type 1 (insulindependent) diabetic patients with and without diabetic nephropathy: incidence and risk factors. Diabetologia 30: 144-148, 1987.

16. Clements, RS: Diabetic complications and the role of aldose reductase inhibition. Am J Med 79: 1-37, 1985.

17. Nathan, DM: Long-term complications of diabetes mellitus. N Eng J Med 328: 1676-1685, 1993.

18. Green, DA, Lattimer, SA, Sima, AAF: Sorbitol, phosphoinositides and sodium-potassium ATPase in the pathogenesis of diabetic complications. N Eng J Med 316: 599-606, 1987.

19. Kitabchi, AE, Wall, BM: Diabetic ketoacidosis. Med Clin North Am 79: 9-37, 1995.

20. Singer, DE, Nathan, DM, Anderson, KM, Moulton, AVV: Association of HbA1c, with prevalent cardiovascular disease in the original cohort of the Framingham Heart Study. Diabetes 41: 202-208, 1992.

21. Wolffenbuttel, BHR, Giordano, D, Founds, HW, Bucala, R: Long-term assessment of glucose control by haemoglobin-AGE measurement. Lancet 347: 513-515, 1996.

22. Bertolet, BD, Pepine, CJ: The vascular endothelium as a key to understanding coronary spasm and syndrome X. Curr Op Cardiol 6: 496-502, 1991.

23. Lorenzi, M, Cagliero, E: Pathobiology of endothelial and other vascular cells in diabetes mellitus: call for data. Diabetes 38: 1203-1206, 1989.

24. Sasson, Z, Rasooly, Y, Bhesania, T, Rasooly, I: Insulin resistance is an important determinant of left ventricular mass in the obese. Circulation 88: 1203-1206, 1989.

25. Henry, PD: Atherogenesis, calcium and calcium antagonists. Am J Cardiol 66: 31-61, 1990.

26. Maseri, A, Crea, F, Kaski, JC, Crake, T: Mechanisms of angina pectoris in syndrome X. J Am Coll Cardiol 17: 499-506, 1991.

27. Boetker; HE, Moller, N, Ovesen, P, Mengel, A, Schmitz, O, Orskov, H, Bagger, JP: Insulin resistance in microvascular angina (Syndrome X). Lancet 342: 136-140, 1993.

28. Romics L, Brooser G: Early retinai vascular signs in hyperlipoproteinaemia. Acta Med Acad Sci Hung 34: 147-154, 1977.

29. Ewing, DJ, Campbell, IW, Clarke, BF: Heart rate changes in diabetes mellitus. Lancet I: 183-186, 1981.

30. Ewing, DJ, Martyn, CN, Young, RJ, Clarke, BF: The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 8: 491-498, 1985.

31. Jermendy Gy, Tóth L, Vörös P, Koltay MZs, Pogátsa G: Cardiac autonom neuropathy and QT intervall length. A follow-up study in diabetic patients. Acta Cardiol (Brussels) 46: 189-200. 1991.

32. Dzau, VJ: Molecular and physiological aspects of tissue renin-angiotensin system: emphasis on cardiovascular control. J Hypertens 6: S7-S12, 1988.

33. Suba I, Halmos T, Kautzky L: A metabolikus X-szindróma. Tények és költségek. Diabetologia Hungarica 1: 15-21, 1993.

34. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabeles on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 328: 977-986, 1993.

35. De Faire, U, Ericson, GC, Hamsten, A, Nilsson, J: Design features of a five-year bezafibrate coronary arteriosclerosis intervention trial (BECAIT). Drugs Exptl Clin Res 21: 105-124, 1995.

36. Nolan, JJ, Ludvik, B, Beerdsen, P, Olefsky, J: Improvement in glucose tolerance and insulin resistance in obese subjects treated with troglitazone. N Engl J Med 331: 1188-1193, 1994.

37. Maller, FH, Flier, JS: Insulin resistance: mechanisms, syndromes and implications. N Engl J Med 325: 938-948, 1991.

38. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Diabetes controlled complications. Factors in development of diabetic neuropathy: baseline analysis of neuropathy in feasibility phase of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetes 37: 476-481, 1988.

39. Hofman, D, Opie, LH: Potassium chanel blockade and acute myocardial infarction: implication for management of noninsulin requiring diabetic patient. Eur Heart J 14: 1585-1589, 1993.

40. Koltai MZs, Simon J, Ballagi-Pordány Gy, Jermendy Gy, Aranyi Z, Pogátsa G: Szív- és érelváltozások cukorbetegekben az alkalmazott therapia függvényében. Magy Belorv Arch 42: 267-277, 1989.

41. Pogátsa G, Simon J, Koltai MZs, Ballagi-Pordány Gy, Aranyi Z: Az antidiabetikus kezelés hatásának vizsgálata az ischaemiás szívelváltozásra. Orv Hetil 131: 119-126, 1990.

42. Dzau JV: Short- and long-term determinants of cardiovascular function and therapy: contributions of circulation and tissue renin-angiotensin systems. J Cardiovasc Pharmacol 14: S1-S5, 1989.