Összefoglalás

szerzők a cukorbetegségben megjelenő nephropathia epidemiológiáját és gyakoriságát, a jellemző glomeruláris elváltozásokat és a megjelenő hypertonia patomechanizmusát elemzik. Mivel a renin-angiotensin rendszer központi szerepet játszik a diabeteses glomerulosclerosis kialakulásában, a kezelés szempontjából elsörendü fontossággal bíró angiotensin konvertáló enzimblokkolók (ACE-gátlók) általános, antihypertensiv, renoprotektiv, valamint a diabetesben észlelhető kedvező hatásait foglalják össze.

Kulcsszavak: diabeteses nephropathia, hypertonia, angiotensin konvertáló enzimbénítók

Summary

The review analyzes the epidemiology and frequency of diabetic nephropathy, the characteristic glomerular changes and the patomechanism of diabetic hypertension. Since the renin-angiotensin system plays a central role in the patogenesis of glomerulosclerosis, the use of angiotensin converting enzyme (ACE) blocking drugs is pivotal in the treatment of diabetic nephropathy and hypertension. The mechanism of the antihypertensive and nephroprotective effect of ACE inhibitors is surveyed, with special reference to their benefit in diabetes mellitus.

Key words: diabetic nephropathy, hypertension, angiotensin converting enzyme blockers

A cukorbetegség gyakran társul egyéb cardiovascularis rizikófaktor(ok)kal, így a cukorbetegek morbiditása és mortalitása közel négyszerese az átlagos populációénak. A 20-as évek óta ismert, hogy diabetesben 1,5–2-szer gyakrabban észlelhető hypertonia, mint a korban, nemben, testtömeg indexben hasonló nem diabeteses populációban.1 1936-ban a cukorbetegek több mint 50%-ánál észleltek magasabb (elsősorban systolés) vérnyomást.2 A Framingham-vizsgálat során diabetesben 1,5-ször volt gyakoribb a hypertonia, mint a nem cukorbetegeknél, s e vizsgálat kiemeli a nők nagyobb kockázatát.3 1981-ben több mint 900 IDDM beteg adatát értékelve a Joslin Klinikán szignifikánsan gyakrabban észleltek magas vérnyomást, mint nem-cukorbetegeknél, a relatív kockázat nők esetén volt nagyobb.4 Inzulin-dependens diabetes mellitusban (IDDM) a betegség kialakulásától számított 15–20 év múlva közel 40% a diabeteses nephropathia gyakorisága.

Magyarországon végzett epidemiológiai vizsgálatok során IDDM betegekben a microalbuminuria incidencia 17,8%, a nephropathia gyakorisága 22,7% volt.5 Manifeszt diabeteses nephropathia esetén a betegek mortalitása közel százszorosa az egészséges populációénak.6 A genetikai tényezők jelentőségét támasztja alá az a megfigyelés, hogy gyakrabban jelentkezik nephropathia azok között, akik családjában halmozottan fordul elő cardiovascularis megbetegedés.

Nem-inzulin-dependens (NIDDM) cukorbetegségben több mint 50%-ban észlelhető magas vérnyomás és az életkor előrehaladtával ez 75–80%-ra emelkedik. NIDDM esetén a különböző statisztikai felmérések során a mortalitás átlagosan 1,5–2-szer gyakoribb, mint a nem cukorbeteg populációban. Ennek hátterében macroangiopathia, ezen belül cardiovascularis ok 40%, cerebrovascularis ok 19%, egyéb arteriosclerotikus eredet 9%, infekció 12% gyakoriságban szerepel. Normalbuminuria mellett a hypertonia gyakorisága (20%) szignifikánsan kevesebb, mint microalbuminuria (30%), illetve mint macroalbuminuria (60%) esetén.7 Proteinuriával társuló NIDDM esetén a cardiovascularis rizikó 3,5-szer nagyobb.8

A diabetes mellitushoz társuló nephropathia patogenezise

A diabeteses glomerulopathiára az artériás vérnyomásértéktöl függetlenül az afferens arteriolák dilatatiója és az efferens arteriolák vasoconstrictorokra (angiotensin II, endothelin) adott fokozott válasza jellemző, melyek eredöjeként megnő az intraglomerularis nyomás.9 A glomerulus basalis membránja elveszti negatív töltését, fokozodó heparánszulfát-vesztés, illetve emelkedő lokális albumin és IgG mérhető. Megvastagodik a basalmembrán a fokozott glukózbeépülés miatt és klinikailag megjelenik a vizeletben az albumin. A mesangialis matrix felszaporodásának oka nem ismert, de szoros korrelációban van a nephropathia progressziójával. A megnövekedett glomerulus nagyság, fokozott fibronectin szintetáz aktivitással társulva ugyancsak jellemző diabetesre. A diabeteshez társuló hypertoniát az arteriolák megvastagodása jellemzi.

A diabetes meglététöl függetlenül a microalbuminuria önmagában is cardiovascularis rizikófaktor.10,11 A korai diabeteses nephropathia, amit a microalbuminuria (MAU, 20–200 µg/min) megjelenése is mutat, II. típusú diabetesben a mortalitással szoros korrelációban van. A MAU kisfokú növekedése esetén szignifikánsan megnő a cardiovascularis halálozás gyakorisága.12 Ismert, hogy a MAU mértékét és progresszióját mindkét típusú cukorbetegségben a vérnyomás, a szénhidrát-anyagcsere, a dohányzás, az alacsony fehérjetartalmú diéta egyaránt befolyásolja.13

Diabetesben észlelt hypertonia

Diabetes mellitusban észlelt hypertonia patomechanizmusában az extracellularis volumen viszonyok felborulása is jelentős tényező. Mindkét cukorbeteg csoportban megnövekszik az extracellularis tér nátriumtartalma és szoros összefüggés mutatható ki a szervezet nátriumtartalmát tükröző kicserélhető nátrium és a vérnyomásérték között.14,15 Korai, még normotoniában megjelenő funkcionális károsodás, hogy a cukorbetegek a felesleges nátriumot és vizet lassabban ürítik ki, mint az egészséges egyének. Kimutatható, hogy NIDDM betegek veséje kevésbé érzékeny a pitvari nátriuretikus peptid hatásával szemben.16

A hyperglykaemia okozta endothel károsodás is szerepet játszik a hypertonia patogenezisében. Az endothelböl felszabaduló ún. inzulinszerű növekedési faktorok (insulin-like growth factor I-IGF-1, III típusú prokollagén amino-terminal peptid), magasabb szintje mérhető, melyhez fokozott sejtnövekedés társul és ez is a mesangialis matrix növekedését okozza. A fokozott szimpatikus aktivitás és a szekunder hyperlipidaemia ugyancsak glomerulosclerosishoz vezetnek.6

IDDM-ben a vérnyomás növekedése elsősorban a glomerulosclerosis talaján kialakuló renoparenchymás hypertonia következménye. NIDDM-ben a glomerulosclerosis mellett a nagyerek atherosclerosisának van fontos szerepe a hypertonia kialakulásában. Bár az arteria renalis angiographiája során nem észlelték az arteria renalis stenosisának nagyobb gyakoriságát hypertoniával társult NIDDM betegekben, sectiós elemzés során háromszor gyakoribb volt a stenosis, mint a hypertoniás nem-diabeteses – korban, nemben azonos – betegek között.17 Genetikai faktorok közrehatása inkább NIDDM-ben mutatható ki.18 A hypertonia tovább rontja a vesefunkciót, ezzel circulus vitiosus alakul ki, melynek végén a terminális veseelégtelenség áll.

NIDDM-típusú cukorbetegségben a normális intravasalis térfogat, normális plazma catecholamin- és aldosteron-szint mellett nő a perifériás ellenállás, valamint fokozott a baroreceptor érzékenység.

IDDM-ben a diabeteses nephropathia 5 fázisát különítjük el.19

I. Korai fázis (glomerulus hypertrophia, hyperfiltratio, normalbuminuria).

A vese nagyságának növekedésével párhuzamosan észlelhető a glomerularis filtratiós ráta (GFR), a filtratiós felület, és a vesén átáramló vérmennyiség (RPF) növekedése. A GFR növekedésében a hyperglykaemia, hyperglukagonaemia, a magasabb növekedési hormonszint és maga az inzulinhiány is szerepet játszhat.

II. Kezdeti strukturális változások nyugalmi microalbuminuria nélkül.

Fokozott albumin excretio és ezzel párhuzamosan növekvő IgG kiválasztás.

III. Állandósult nyugalmi microalbuminuria (30–300 mg/24 óra). A kritikus albumin excretiós szint a nappali 70, és éjszakai 30 µg/min feletti érték.

IV. Klinikailag is megjelenő nephropathia (csökkenő creatinin clearance, fokozódó majd csökkenő proteinuria, hypertonia).

V. Krónikus veseelégtelenség, vesepótló kezelés indokolt.

Diabetesben nephropathia esetén a hypertonia felgyorsítja a betegség progresszióját különösen a III- V. stádium között, és valóban, a hypertonia kezelésével a klinikailag megjelenő nephropathiát tükröző plazma creatininszint növekedési sebessége csökken.

Angiotensin konvertáló enzimblokkolók

Az ACE-blokkolók hatása

A renin-angiotensin rendszer (RAS = renin-angiotensin system) gátlásakor csökken az angiotensin- II. koncentrációja, fokozódik a nitrogén-monoxid képződés, csökken a perifériás érellenállás, az érfali simaizom tónus csökken, csökken a vérnyomás. Centrálisan és perifériásan csökken a noradrenalin felszabadulás, emelkedik a bradikinin szint, ezzel vasodilatator-hatás érvényesül a prostaglandinok képződésén keresztül, csökken a teljes perifériás ellenállás, és egyben a prostaglandin E2-szint is. Csökken az elasztikus artériák falában a collagen aránya, és ezzel párhuzamosan csökken a bal kamrai hypertrophia. ACE-bénítók az izomsejt/kötöszövet arányt az izomsejt felé tolják el, csökkentve a fibrosis kialakulását.

ACE-bénító adáskor – szemben az összes egyéb antihypertensiv szerrel, ahol a vérnyomáscsökkenéssel párhuzamosan csökken a bal kamrai hypertrophia – átlagosan kétszeres bal kamrai falvastagság-csökkenés észlelhető, ezáltal javul a diastolés funkció. A vesében az efferens arteriola tónusának csökkentésével csökken az intraglomeruláris nyomás, a glomerulus filtratiós ráta, fokozódik a natriuresis. A plazma renin aktivitása nő, csökken az aldosteron plazmaszintje, a vasopressin, az endothelin felszabadulása; a szívizom ischaemiáját és a pangásos szívelégtelenséget csökkenti, nem befolyásolja a lipid-, cholesterin- és húgysavanyagcserét.

Hemodinamikailag jellemző, hogy a szisztémás hypertoniát és az intraglomerularis nyomást csökkentik. Csökkentik a macromolekulák forgalmát, és a mesangialis expansiót, javítják az endothel funkciót. ACE-blokkolók alkalmazásakor csökkenö RAS aktiváció, alacsonyabb ACE és angiotensin-II plazmaszint mellett csökkenő ADH felszabadulás jellemző. Az emelkedő bradikinin szint következtében észlelt vasodilatatio (EDRF szintézis fokozódás, PGE2 növekedés), az ACE-blokkolók endothel funkciózavart mérséklő hatása, a só- és vízürítés növekedése, vérlemezke funkció gátlása, és növekedési faktorok gátlása nagyon kedvezöen összegzödik. A subendothelialis monocyta-macrophag infiltratio csökkenése az érfali simaizomsejt proliferáció mérséklödéséhez vezet, csökken az extracelluláris matrix.20

Az ACE-blokkolók hangulatjavító hatásukkal a gyakran észlelt időskori depresszív állapotban is hatásosak. Látens vagy valódi szívelégtelenségben is kiválóak, a dekompenzációs tünetek megjelenésekor ACE-bénító adása önmagában is indikált.21 Az újabb ACE-blokkolók napjában egyszer, legfeljebb kétszer adandók, ezért a compliance szempontjából is kedvezök. Mellékhatás kis dózisban nem, vagy alig jelentkezik.

A SOLVD vizsgálatba 4228 szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be (ejectios frakció 0,35 alatt), melynek során az ACE-gátló enalapril hatását vizsgálták. A bevezetett kezelés hatására 37%-ra csökkent a szívelégtelenség kialakulásának gyakorisága. Az 1 éven belüli elhalálozás 4,8-szoros volt azoknál, akik nem kaptak ACE-blokkolót. ACE-blokkoló adással mind a mortalitás, mind a hospitalizációs időtartam nagyfokban csökkent.

ACE-blokkolók alkalmazása diabetes mellitusban

Diabetesben igen kedvező, hogy az ACE-gátlók az inzulinérzékenységet fokozzák, antiatherogen hatásúak, a thrombocyta aggregációt gátolják és az endogen fibrinolysist javítják. Csökkentik a glomerularis hypertrophiát, az érfali simaizomsejt proliferációját, mérséklik a só- és vízretentiót (hypovolaemiában-hyponatraemiában hatásuk nő, volumen expanzióban és hypernatraemiában hatásuk csökken), csökkentik a mesangialis macromolekulák depozícióját, a procollagen-termelődést, javítják a haemorrheologiai státust, kedvezöen befolyásolják a lipidháztartást is. A jelentős mértékben felszaporodott inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1) által a fokozott collagenszintézist csökkentik.22

Diabeteses állatokban igazolták, hogy az ACE-blokkolók hatékonyan lassítják a glomerulosclerosis és az albuminuria kialakulását.23 A progresszió csökkenése szisztémás hypertonia hiányában és jelenlétében egyaránt kimutatható volt. Az e területen immár klasszikusnak számító vizsgálatok igazolták, hogy nemcsak hypertoniás, hanem normotoniás nephropathiás IDDM cukorbetegekben is csökken a proteinuria mértéke ACE blokkolók alkalmazásakor.24 Az ACE-blokkolók kedvezö hatását diabetesben a glomerularis haemodinamikára gyakorolt speciális hatások (diabeteses hyperreninaemia, fokozott angiotensin II aktivitás ellensúlyozása) is magyarázzák. Az ACE bénítók gátolják az angiotensin-II okozta vas efferens vasoconstrictiót és ezzel csökkentik a transglomerularis filtratiós nyomást és a glomerulus hyperfiltratiót. Ugyancsak gátolják az érfali neuromuscularis junctióban a noradrenalin hatását, csökkentik a szimpatikus aktivitást is.

A bradikinin szintet emelő hatása révén közvetlenül vasodilatator hatást fejt ki, és ugyancsak a magasabb bradikinin szint hozza létre a vesében a kéreg és a papilláris terület fokozott véráramlását. A bradikinin indukálta fokozott tubuláris prosztaglandin (PGE2) fokozza a nátrium- és vízkiválasztást egyaránt.

A natriuresis és diuresis növekedésében a csökkent mineralocorticoid aktivitás, és csökkent tubularis angiotensin-II. hatás is szerepet játszik. Az ACE-blokkolók teljesen gátolták a kísérletes hyperfiltratio okozta microalbuminuriát és eröteljesebb vesevédő hatást értek el, mint egyéb vasodilatator szerek.25 A kedvezö intraglomeruláris hatáson kívül az ACE-blokkolók a mesangialis sejtek proliferációját is gátolják, és diabetesben a glomeruláris basalmembrán permeabilitását normalizálják.26

A kezdetben jelentkező átmeneti hyperfiltratio ACE-bénítóval kezelt cukorbetegekben sokkal kisebb mértékű, mint az ACE-blokkolóval nem kezelt betegek esetén.27 IDDM típusú cukorbetegségben ACE-blokkolók alkalmazása során mind a glomerularis filtratiós ráta (GFR), mind a vizelet albumin ürítés elemzése során kedvezöbb hatást észleltek, mint a béta-blokkoló metoprolol vagy a kalcium-antagonista nifedipin alkalmazásakor.28 Más összehasonlító tanulmányok is igazolták, hogy normotoniás diabeteses betegek esetén az albuminuria szignifikánsan csökken ACE-kezelés mellett. Ötéves kettös-vak, randomizált, placebo-kontrollált értékelés során az enalapril kezelés hatását vizsgálták diabeteses nephropathia progressziójának változásában. A kezelt csoport albuminuriája stabilizálódott, a placebóval kezelt csoportnál az albuminürítés a kétszeresére növekedett, és a vesefunkció átlagosan 13%-kal csökkent.27 A szisztémás vérnyomásértéktöl független kedvező, proteinuriát csökkentő hatásról nagy metaanalízisben számoltak be.29 Kettös-vak randomizált multicentrikus, nemzetközi vizsgálat során ACE-blokkolóval (10–20 mg lisinopril) és kalcium-antagonistával (20–40 mg nifedipin) kezelt, egyensúlyban lévő NIDDM beteg adatát értékelték. A korai diabeteses nephropathia és a 90–100 Hgmm diastolés vérnyomásértékröl induló vizsgálat 1 évig tartott. ACE-blokkoló adása során 65,5-röl 39,0-re, kalcium-antagonista kezelés mellett 63,0-ról 58,0-ra csökkent (p<0,001) a MAU érték, hasonló antihypertensiv és anyagcsere hatások mellett.30

Az ACE-blokkolóval történő kezelés tehát jobban csökkentette a proteinuria mértékét minden egyéb antihypertensiv szernél.31 Több vizsgálat is megerősítette, hogy a vizelet microalbumin kiválasztás változása normotensiós II. típusú cukorbetegségben a vérnyomáscsökkenés mértékétöl független.32,33

Veseelégtelenségben (IV–V. stádium) a fehérjebevitel további korlátozása (0,6 g/tskg alá), a szénhidrát-anyagcsere szoros vezetése, a folyadékegyensúly biztosítása mellett csökkentett dózisú ACE-blokkoló kezelés javasolt, különösen diureticummal kezelt betegek esetén. később, amikor a vese adaptálódott (kb. 1 hét múlva), az ACE-blokkoló már teljes dózisban adható.34 Konzervatív kezelés ellenére kialakuló 500 µmol/l feletti creatinin értéknél mielőbbi vesepótló kezelés megkezdése indokolt a diabeteshez társuló veseelégtelenségben.

ACE-gátlók adásának mellékhatásai, ellenjavallatai

Az enzimgátlással összefüggő mellékhatások között első helyen a hypotonia, majd a hyperkalaemia (beszűkült vesefunkció esetén a csökkent aldosteron szekréció miatt) áll. A hyperkalaemia veszélye NIDDM betegeken különösen nagy, mert gyakori a hyporeninaemiás hypoaldosteronismus. A száraz köhögés 10–20%-os gyakoriságban és az angioneurotikus oedema (1% alatt) dózisfüggő módon jelentkezik (mindkettö bradikinin és prostaglandin-E2 hatás), ritkán (2% alatt) neutropenia, börviszketés, étvágytalanság, nagy dózisnál proteinuria, myeloid hypoplasia, a serum karbamid nitrogén és creatinin szint emelkedése, ízérzészavar jelentkezhet.35 ACE-blokkoló adása ellenjavallt leukopenia, thrombopenia esetén, terhességben (a 2. és 3. trimeszterben intrauterin elhalás és teratogenitás miatt), szoptatás, hyperkalaemia esetén és kétoldali veseartéria szűkület esetén (reversibilis akut veseelégtelenség veszélye miatt).

Az ACE-blokkolók kölcsönhatása egyéb szerekkel

Az ACE-blokkolók hatását a diureticumok, vasodilatatorok, ganglion-blokkolók, az adrenerg receptor-blokkoló vérnyomáscsökkentök, az antidepresszánsok, neuroleptikumok és az alkoholfogyasztás fokozzák, a nem-szteroid gyulladásgátlók és a bő konyhasófogyasztás csökkentik. A cyclosporin fokozza nephrotoxicitását, a szimultán adott digoxin kezelés esetén emelkedett digoxin szint mérhető. Antacidák párhuzamos szedése felszívódását rontja. Az enziminduktor hatású fenitoin, carbamazepin, barbiturátok csökkentik plazmakoncentrációját. Lítiummal együtt adva gyakran észleltek toxikus lítiumszintet. Cimetidin, illetve a tri- és tetraciklikus antidepresszánsok enzimgátlással növelik plazmaszintjét.

IRODALOM

1. Major, SG: Blood pressure in diabetes mellitus: a statistical study. Arch Int Med 44: 797-812, 1929.

2. Root, HF, Sharkey, TP: Arteriosclerosis and hypertension in diabetes Ann Int Med 9: 873-882, 1936.

3. Dawber, TR: Diabetes and cardiovascular disease. (In: Framingham Study. Cambridge, MA, Harvard Univ. Press, 1980) pp. 190-201.

4. Christlieb, AR, Warram, JH, Krolewski, AS, Busick, EJ, Ganda, OP, Asmal, AC, Soeldner, JS, Bradley, RF: Hypertension: the major risk factor in juvenile-onset insulin-dependent diabetics. Diabetes 30 (Suppl 2:) 90-96, 1981.

5. Tamás Gy, Kerényi Zs, Abdulla, MA, Tóth J, Kempler P, Karádi I, Kiss-Gombos P: Az Eurodiab IDDM szövődmény vizsgálata. Magy Belorv Arch 5: 255-260, 1993.

6. Székács B, Vajó Z: A diabetes mellitus veseszövődményei (In: Székács B, de Châtel R (szerk.) Nephrológia, SOTE Képzéskutató, Oktatástechnológiai Központ, Budapest, 1994) pp. 297-307

7. Teschner, M, Bahner, U, Heidland, A: Neue Aspekte der Proteinurie-diagnostik Med Klin 87: 562-588, 1992.

8. Stiegler, H, Standl, E, Schulz, K: Morbidity, mortality and albuminuria in type 2 diabetic patients: a three-year prospective study of a random cohort in general practice. Diabetic Medicine 9: 646-653, 1992.

9. Bakris, GL: Diabeteses nephropathia, Orvostovábbképző Szemle 1: 41-48, 1994.

10. Damsgaard, EM, Froland, A, Jorgensen, OD, Mogensen, CE: Microalbuminuria as a predictor of increased mortality in elderly people. Br Med J 300: 297-300, 1990.

11. Viberti, GC: Microalbuminuria as a predictor of clinical nephropathy in insulin dependent diabetes mellitus. Lancet I: 1430-1432, 1982.

12. Mogensen, CE: Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity onset diabetes. N Eng J Med 310: 356-360, 1984.

13. Barna I, Kempler P, Büki B, de Châtel R: A dohányzás hatása a vérnyomásingadozásra egészséges egyénekben és IDDM cukorbetegekben. Magy Belorv Arch 1: 37-40, 1995.

14. Barna I, de Châtel R, Tóth M: Renal sodium retention as a possible pathogenetic factor in hypertension associated with non-insulin dependent diabetes mellitus. (In: Timio, M, Wizeman, V [eds.:] Cardionephrology, Wichtig Editore, Milano, 1990) pp. 227-230.

15. de Châtel R, Tóth M, Barna I: Exchangeable body sodium: its relationship with blood pressure and atrial natriuretic factor in patients with diabetes mellitus. J Hypertens 4: 526-528, 1986.

16. de Châtel R, Tóth M, Barna I, Tislér A: Body sodium, atrial natriuretic peptid and blood pressure in diabetes mellitus. Acta Biomed 63: 153-161, 1992.

17. Sawicki, PT, Kaiser, L, Heinemann, L: Prevalence of renal artery stenosis in diabetes mellitus – an autopsy study. J Int Med 229: 489-492, 1991.

18. Bönner, G: Clinical Experience with ACE inhibitors in diabetes mellitus. (In: ACE-inhibitors and high risk patients. Proceedings of the 15th Sc Meeting of the Int Soc of Hypertension. Euromed Comm Ltd., 1994, Melbourne, pp. 51-75.

19. Nagy J, Molnár M, Wittmann I: A microalbuminuria jelentősége a diabeteses nephropathia korai diagnózisában és kezelésében. Diab Hung 4: 5-11, 1996.

20. Keane, WF, Shapiro, BE: Renal protective effects of angiotensin converting enzyme inhibition Am J Cardiol 85: 491-531, 1990.

21. Barna I: Klinikai Hypertonia. Springer Hungarica, Budapest, 1995. pp. 53-55, 59-60, 84, 88-92.

22. Diez, J, Lavadies, C: Insulin-like growth factor I and collagen type III synthesis in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. J Human Hypertension 8: S21-S25, 1994.

23. Katz, R, Dunn, BR, Meyer, TW, Brenner, B: Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension. J Clin Invest 77: 1925-1930, 1986.

24. Parving, HH, Anderson, AR, Smidt, UM, Svendson, PA: Early agressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy Lancet 1: 1175-1179, 1983.

25. Raji, L, Chiou, XC, Owens, R, Wrigley, B: Therapeutic implications of hypertension-induced glomerular injury: comparison of enalapril and a combination of hydralazine, reserpine and hydrocholothiazide in an experimental model. Am J Med 79: 37-41, 1985.

26. Remuzzi, A, Puntorieri, S, Battaglia, C: Angiotensin converting enzyme inhibition ameliorates glomerular filtration of macromolecule and water and lessens glomerular injury in the rat. J Clin Invest 85: 541-549, 1990.

27. Ravid, M, Savin, H, Jutrin, I: Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med 118: 577-581, 1993.

28. Mimran, A, Insua, A, Ribstein, J: Contrasting effects of captopril and nifedipine in normotensive patients with incipient diabetic nephropathy. J Hypertension 6: 919-922, 1988.

29. Kasiske, BI, Kalil, RS, Ma, JZ: Effect of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a meta-regression analysis. Ann Intern Med 118: 129-138, 1993.

30. Agardh, CD, Garcia-Puig, J, Charbonnel, B, Angelkort, B, Barnett C: Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with incipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine. J Human Hypertens 10: 185-192, 1996.

31. Lebowitz, HE: Renal protective effects of enalapril in hypertensive NIDDM: role of baseline albuminuria Kidney Int Suppl 45: S 150-S155, 1994.

32. Lewis, EJ, Hunsicker, LG, Bain, RP, Rohde, RD: The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Eng J Med 329: 1456-1462, 1993.

33. Viberti, G, Mogensen, CE, Groop, LC, Pauls, JF: Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patient with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. The European Microalbuminuria Captopril Study. J Am Med Assoc 271: 275-279, 1994.

34. Ritz, E, Hasslacher, CH: The role of hypertension in diabetic nephropathy. Nephrology, Dialysis, Transplantation 5: 623-627, 1990.

35. Warner, NJ, Rush, JE: Safety profiles of the angiotensin-converting enzyme inhibitors. Drugs, 35 (Suppl.5): 89-97, 1988.