Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, X. Belosztály,1 Péterfy Sándor utcai Kórház-Rendelöintézet, „B" Belosztály,2 Budapest
FOKOZATOSAN INZULINKEZELÉSRE SZORULÓ CUKORBETEGEK TIPOLÓGIAI KÉRDÉSEI
Halmos Tamás dr.,1 Grosz Andrea dr.2
Összefoglalás
A diabetes gondozókban és ambulanciákon jelentős számú fiatal vagy középkorú beteg nem-inzulin-dependens cukorbetegként kerül vizsgálatra. Ezen betegek egy része rövidebb-hosszabb idő múlva inzulinkezelésre szorul. szerzők 46, újonnan diagnosztizált betegük adatait dolgozták fel. Vizsgálták a betegség felfedezésének körülményeit, az inzulinkezelés nélküli periódus időtartamát. Mérték a kórismézéskor, valamint az inzulinkezelés bevezetésekor detektálható bazális és provokált endogén inzulinszintet, az éhomi és az étkezés utáni egyórás vércukorszintet, a HbA1c értéket. Eredményeik alapján betegeiket két csoportba osztották: 1. Lassan progrediáló inzulin-dependens diabetesben megbetegedettek szigetsejt-ellenes antitest pozitivitással (LADA: latent onset autoimmun type diabetes in adults), 2. Nem-inzulin-dependens csoport negatív szigetsejt-ellenes antitest lelettel. (Bár a negatív szigetsejt-ellenes antitest eredmény nem jelentette automatikusan a nem-inzulin-dependens diabetes mellitus diagnózisának felállítását.) A gyakorlat számára legfontosabb következtetésük, hogy a bizonytalan tipológiájú esetekben, romló anyagcsere-állapot mellett az exogén inzulinkezelés bevezetése a helyes terápiás választás.
Kulcsszavak: diabetes tipológia, ICA, LADA, NIDDM
Typological questions in patients with slowly progressing diabetes
Summary
Large number of patients (young or middle aged) who visit the diabetes outpatient clinics seems to have non-insulin-dependent diabetes. Many of them however – sooner or later – need insulin treatment. The authors present the data of 46 newly diagnosed diabetics. They analyse the circumstances of the diagnosis; the period elapsed before introducing the insulin treatment; the levels of the basal and postprandial endogenous insulin measured at the time of the manifestation of the disease and when switching to insulin treatment, the fasting and 1-hour postprandial blood glucose values and the HbA1c concentrations measured same time. According to the results, the patients could be devided into two main subgroups: 1. Patients with slowly progressing insulin-dependent diabetes (based on positive islet cell antibodies; LADA: latent onset autoimmune type diabetes in adults), 2. Non-insulin-dependent diabetics with no demonstrable islet cell antibodies. The most important conclusion for the practice is, that in cases with uncertain type, when the diabetic metabolism fails off the best therapeutic choice is the introducing of exogenous insulin as soon as possible.
Key words: tipology, ICA, LADA, NIDDM
1974-ben immunológusok munkája következtében vált ismertté, hogy nemcsak az NIDDM, de az IDDM sem egységes megbetegedés.1 Bottazzo és mtsai nevéhez füzödik az az észlelés, hogy elsősorban menstruáló nökön egy sor egyéb autoimmun megbetegedés is detektálható a diabetesszel egyidejűleg (pl. thyreoidea, mellékvese, hypophysis eredetű elváltozások). Ezekben az esetekben az ICA titer változó pozitivitása mellett a pajzsmirigy, mellékvesekéreg- és velöállomány elleni antitesteket is találtak. Tekintettel a poliendokrin kórformákra, ezt a lassan kialakuló, de végül is inzulin-dependensnek klasszifikált alcsoportot autoimmun, vagy I/b IDDM-nek nevezték el.2,3
Az elmúlt másfél évtizedben nyilvánvalóvá vált, hogy a klasszikus tünetekkel, rapidan kezdödő IDDM mellett a betegek jelentős része jóval hosszabb időszak után kerül inzulinhiányos állapotba, és válik ezáltal IDDM-ként reklasszifikálhatóvá. Ezek a betegek általában kissé idősebb életkorúak – 30–45 év közöttiek –, normális testsúlyúak, az esetek nagy részében egyéb vizsgálatok kapcsán derül fény betegségükre.4,5,6,7 Az NIDDM „álarcában" kerülnek az észlelő orvos elé, aki a bizonytalan tünetek, a gyakran véletlen kórisme alapján sokáig, sokszor hónapokon, éveken át NIDDM betegként kórismézi és kezeli öket. Az eredeti, Bottazzo és mtsai által leírt poliendokrin autoimmun kórforma a korábban bemutatott esetekre volt jellemző, s így vagy maga a kórkép is némileg átalakult, vagy nem ugyanarról a kórformáról volt szó. Az ilyen, látszólag NIDDM betegek nagyobb forgalmú diabetes szaktanácsadáson gyakran fordulnak elő, ezért érdemesnek láttuk betegeink analízisén keresztül ezt a kórformát tüzetesebben megvizsgálni.
Amióta megismertük a multimetabolikus syndroma fogalmát és klinikai képét tudjuk, hogy a klasszikus NIDDM betegek – akik e diabetestípusban megbetegedettek mintegy 80%-át képezik – „férfiasan" elhízottak, rendszerint hypertoniások és dyslipidaemiásak is. Ezek a betegek egy syndroma részét képezik, ahol a diabetes a „jéghegy" egyik csúcsa, míg a számos egyéb csúcs hypertoniát, zsíranyagcsere-zavart, alvadási anomáliákat stb. reprezentál.8
Ugyanakkor a sovány testalkatú, „fiatal középkorú" cukorbetegek egy része (egyesek szerint közel 100%-a) egy ettöl eltérő diabeteses csoportot képez, ezen feltevés szerint IDDM csoportba tartoznak. Közös klinikai jellemzőik: 1. a lassan kialakuló cukorbetegség, ahol az exogén inzulinkezelésre történő áttérés ideje néhány hónaptól évekig is eltarthat; 2. gyakran nincsenek „klasszikus" diabeteses tüneteik, véletlenszerüen kerülnek felismerésre; 3. egyéb szervspecifikus autoimmun markereik negatívak.9,10,11 Az észlelő orvosok rendszerint NIDDM-ként értékelik e kórformát, s ennek megfelelően orális antidiabetikumokkal kezelik.
Tekintettel arra, hogy e kórforma szaporodni látszik és jelentős eltérést mutat a Bottazzo által leírt poliendokrin kórképtöl, közel két évtized távlatából indokoltnak láttuk újból átvizsgálni betegeinket az előbbiekben részletezett szempontok alapján.
Betegek és módszerek
46 beteg (27 férfi és 19 nö) adatait elemeztük. Átlagos életkoruk 30,9±2,9 év volt. 4 beteg diabetese 50 éves kor felett került felismerésre. Ez utóbbiak átlagos életkora 57,2±1,4 év volt. A betegek test-tömeg indexe (BMI) 24,7±0,4 (szélsö értékek 22,9–24,8) kg/m2 volt.
1. Részletes kórelözményt, pontos családi anamnézist vettünk fel,
2. Vizsgáltuk a betegség kialakulásának körülményeit, kezdetét, klinikai lefolyását. Elemeztük a felismeréskor alkalmazott terápiát, majd az anyagcsere-állapottól függöen bevezetett inzulinkezelés időpontját,
3. Mértük – standard laboratóriumi módszerrel – az éhomi és tesztreggeli (1 zsemle, 2 dl tej) elfogyasztása után 1 órával vett postprandialis vércukorszintet a betegség kórismézésekor, valamint az inzulinkezelésre való áttérés idején,
4. Mértük a HbA1c szintet (ioncserélő módszerrel),
5. Meghatároztuk – Reanal kittel – az endogén inzulinszintet a betegség felismerésekor, valamint az inzulinkezelésre való áttéréskor,
6. Szigetsejt-elleni antitest vizsgálatot végeztünk immunfluorenszcenciás módszerrel.5
Az adatokat statisztikailag elemeztük.
Eredmények
A diabetes felfedezése 20 esetben „klasszikus" tünetek alapján történt, 26 esetben „véletlenül", egyéb vizsgálat kapcsán derült ki. Az inzulinkezelés nélküli periódus hossza átlagosan 43,5±12,5 (szélső értékek: 5–132) hónap volt. Az ICA vizsgálat 7 esetben volt pozitív, 10–160 JDF közötti.
Az éhomi IRI szint a diagnózis idején 10±1,9 (szélső értékek 7–14), a postprandialis érték 16±2,1 (szélső értékek 10–22) mE/ml volt. Az inzulinkezelésre való átállításkor az éhomi IRI szintet 4,1±0,9 (szélsö értékek 3–7), a postprandialis értéket 7,2±1,1 (szélső értékek 5–10) mE/ml-nek találtuk.
Az inzulinkezelés bevezetése előtti átlagos vércukorszint éhomra mérve 13,8±1,7 (szélső értékek 12,4–15,0), postprandialisan 16,2±2,1 (szélső értékek 14,9–18,4) volt. A HbA1c értékek átlaga az inzulinkezelés előtti periódusban 7,9 ±1,1 (szélső értékek 7,4–9,3), az átállítás körüli időszakban 8,9±0,6 (szélső értékek 8,4–10,1) % volt.
Megbeszélés
Eredményeinkböl kitűnik, hogy e lassan kialakuló kórformák, amelyek néhány hónaptól néhány évig terjedöen inzulinkezelés nélkül egyensúlyban maradtak, feltehetően nem egységesek. Betegeink nagyobb részének ICA titere ismételten negatív maradt. Ugyanakkor romló cukoranyagcseréjük, emelkedett HbA1c értékeik, gyorsan csökkenő IRI szintjük a béta-sejt állomány súlyos secretiós zavarára utalt. E betegek kivétel nélkül viszonylag fiatalok, soványak vagy normális testsúlyúak voltak. Egyéb szerv-ellenes autoimmun markerek negatívnak bizonyultak. Valószínű, hogy az idesorolt betegek sem alkotnak homogén csoportot.
Kevéssé érthető az a tény, hogy régebben miért nem figyeltünk fel ilyen betegekre: lehetséges, hogy ezeket a kórformákat kivétel nélkül korai vagy késöi sulfanylurea-rezisztens eseteknek tartották és eszerint is értékelték és kezelték. Az egyéb szervellenes autoimmun markerek negativitása arra utal, hogy ez a kórforma nem azonos a Bottazzo és társai által leírt „autoimmun vagy I/b" kórformával. E betegek legalább két alcsoportra oszthatók:
1. lassan kialakuló, az autoimmun markerek (ICA) pozitivitása alapján IDDM-nek (LADA) minösülő esetek,
2. olyan – feltehetően – NIDDM betegek, ahol a béta-sejt secretio viszonylag gyorsan csökken kritikus értékre, majd kimerül. Itt azonban az ICA mindvégig negatív maradt.
Talán ide sorolható az O’Rahilly és mtsai által régebben leírt EOD (early onset diabetes) csoport is.12 Lehetséges, hogy egyéb NIDDM alcsoportok is ide tartoznak, melyeket még nem tudunk pontosan klasszifikálni. Mai tudásunk szerint kétségtelen, hogy a két primer diabetes kórforma között az autoimmun markerek megléte vagy hiánya nem utal egyértelműen IDDM-re vagy NIDDM-re, hiányuk jelentheti azt is, hogy e markerek már nem mutathatók ki, de esetleg a betegség keletkezésekor még kimutathatók lettek volna. Egyes szerzők – a legújabb irodalmi adatok szerint – a diabetes klasszifikációjában a klinikumot és az inzulinszint csökkenésének kimutatását tartják alapkritériumnak.13,14 Arnquist és mtsai, valamint Zimmet és mtsai úgy vélik, hogy míg 15 éves életkorig az ICA 512, illetve az IAA marker a legmegbízhatóbb az IDDM kórismézéséhez, addig az idősebb generációban – vagyis a mi betegeink között – az anti-GAD antitestek kimutatása. Ez utóbbi radioimmunoprecipitációs assay-vel gyorsan és viszonylag olcsón, könnyen meghatározható, jól standardizálható, megbízható eredményt ad.15,16 A mérés még évtizedeken át lefagyasztott serumok esetében is elvégezhető.17,18
Sajnos ez idő szerint nem volt lehetőségünk ezen vizsgálat elvégzésére. Bár exact epidemiológiai adatok a LADA-ra vonatkozóan nincsenek, megfigyeléseink alapján incidenciája 5–10% közöttire tehető cukorbetegek között.
Érdekesek Kobayashi és mtsai megfigyelései, akik négy, lassan kialakuló IDDM-es betegben vizsgálták a pancreas morfológiáját. Eltéröen a klasszikus IDDM-töl, ahol a lymphocytás infiltratio (insulitis) a béta-sejtek körül helyezkedett el (és az exocrin pancreas érintetlen maradt), ezekben az esetekben az exocrin pancreas atrophiáját észlelték a mirigy kifejezett súlycsökkenésével együtt. Az immunhisztokémiai analízis a lymphocytás infiltratiót az acinusok sejtjei körül észlelte az exocrin sejtek citokeratinja elleni autoantitest egyidejű jelenlétével. Feltehető, hogy etnikai különbségek is módosíthatják a LADA klinikumát és morfológiáját, illetve, hogy a leírt esetek heterogének.19,20 Hasonlóan érdekes az a megfigyelés, hogy LADA betegek ICA titere – ha alacsony titerben is – még akkor is pozitív, ha a beteget már inzulinkezelésre állították. Ugyanakkor a típusos, gyorsan kialakuló IDDM-ben az ICA titer már néhány évvel a diagnózis után gyakorlatilag 100%-ban negatívvá válik. Így csak a biztos IDDM igazolható e markerek pozitivitása révén, de ezek hiánya még nem szól egyértelműen IDDM ellen.
Következtetések
Mindezek alapján úgy véljük, hogy e kórforma heterogén. Egy részük IDDM, nagyobb részük feltehetően NIDDM. Gyakorlati szempontból fontos, hogy biztos IDDM kórkép esetén (pozitív ICA) azonnal inzulinkezelést vezessünk be. Bizonytalan kórformák esetén (negatív autoimmun markerek) a klinikai kép, a vércukorértékek, a HbA1c, illetve az IRI-szintek értékelése dönt.
Mi a teendő ilyen esetekben? Az a határozott véleményünk, hogy bizonytalan tipológiájú esetekben a feed-back elvét kell alkalmazni, vagyis célszerű azonnal exogén inzulinkezelést bevezetni, mert ez rövid távon stabilizálja a cukorbetegséget, megvédi a még a béta-sejtekben raktározott endogén inzulint, hosszú távon pedig – feltehetően – késlelteti a specifikus szövődmények kialakulását.
Helytelen az a gyakorlat, hogy eröltetik az orális antidiabetikumok használatát, mert ezzel gyorsan kimerítik az inzulinraktárakat. Ugyanakkor ismert, hogy a sulfanylureák tartósan magas vércukorszint („glukóztoxicitás") esetén nem biztosítják a remélt vércukorszint-csökkenést, így adásuk értelmetlen is.
A nem típusos NIDDM beteg, aki normális testsúlyú, általában kissé fiatalabb életkorban válik cukorbeteggé, negatív autoimmun markerek esetén is azonnal exogén inzulint kell hogy kapjon, ha a szénhidrát-anyagcseréje nincs teljesen egyensúlyban, illetve endogén inzulinszintje – postprandialisan is – fokozatosan csökken.
Köszönetnyilvánítás
Az ICA vizsgálatok szíves elvégzéséért ezúton is hálás köszönetünket fejezzük ki Pánczél Pál dr.-nak, illetve Madácsy László professzornak és munkatársaiknak.
Rövidítések:
IRODALOM:
1. Bottazzo, GF, Florin-Cristensen, A, Doniach, D: Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. Lancet II: 1279-1282, 1974.
2. Bottazzo, GF, Cudworth, AG, Mould, DJ: Evidence for a primary autoimmune type of diabetes mellitus (type I/b). Brit Med J II: 1253, 1978.
3. Bottazzo, GF, Foulis, AK, Bossi, L: Pancreatic B-cell damage: in search of novel pathogenetic factors. Diabetes Care 11. (Suppl.1): 24-31, 1988.
4. Halmos T, Pánczél P, Grosz A, Gerő L, Kautzky L: Is diabetes mellitus – beginning between the age of 30–45 years – a special diabetes type? Diab Res Clin Pract 5: (Suppl.1): S640, 1981.
5. Halmos T, Pánczél P, Grosz A, Lackó J, Kautzky L, Merétey K, Illyés Gy, Gerö L: Az autoimmun eredetű inzulin-dependens diabetes mellitus. Orv Hetil 128: 1769-1773, 1987.
6. Halmos T, Kautzky L, Grosz A, Pánczél P, Illyés Gy, Winkler G, Gerő L: Az ifjúkorban fellépő cukorbetegség differenciáldiagnózisának problémái. Borsodi Orvosi Szemle 1: 25-29, 1987.
7. Halmos T, Grosz A, Pánczél P, Gerő L, Kautzky L: Önálló alcsoport-e a 30–45 éves kor között kórismézett diabetes mellitus? Orv Hetil 131: 11-15, 1990.
8. Reaven, GM: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37: 1595-1597, 1988.
9. Grosz A, Halmos T, Pánczél P, Kautzky L, Jakab Á: A lassan kialakuló inzulin dependens diabetes mellitus („1,1/2"). Orv Hetil 134: 1631-1634, 1993.
10. Zimmet, P: Does NIDDM exist? A new look at the classification of diabetes. International Diabetes Monitor 4: (Ns4) 1-3, 1992.
11. Zimmet, P: Classifying diabetes mellitus. A new paradigm for research, therapy and prevention. Glucoscope 3: 4-12, 1996.
12. O’Rahilly, S, Turner, RC: Early onset type 2 diabetes vs. maturity onset diabetes of youth. Evidence for the existence of two discrete diabetic syndromes. Diabetic Medicine 5: 224-227, 1985.
13. Service, EJ, Rizza, RA, Zimmerman, BR, Dyck, PJ, O’Brian, PC, Melton, LRJ: The classification of diabetes by clinical and C-peptide criteria. Diabetes Care 20: 198-201. 1997.
14. Kuzuya, T, Matsuda, A: Classification of diabetes on the basis of etiologis versus degree of insulin deficiency. Diabetes Care 20: 219-220, 1997.
15. Zimmet, P, Tuomi, T, Mackay, RI, Rowley, MJ, Knowles, W, Cohen, M, Lang, DA: Latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency. Diabetic Medicine 11: 299-303, 1994.
16. Arnquist, H, Littorin, B, Nyström, L, Scherstén, B, Östman, J, Blohmé, G, Lithner, F, Wibell, L: Difficulties in classifying diabetes at presentation in the young adult. Diabetic Medicine 10: 606-613, 1993.
17. Tuomi, T, Groop, LC, Zimmet, PZ, Rowley, MJ, Knowles, W, Mackay, IR: Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes 42: 359-362, 1993.
18. Urakami, T, Miyamoto, Y, Matsunaga, H, Owada, M, Kitagawa, T: Serial changes in the prevalence of islet cell antibodies and islet cell antibody titer in children with IDDM of abrupt or slow onset. Diabetes Care 18: 1095-1099, 1995.
19. Kobayashi, T, Tamemoto, K, Nakanishi, K, Kato, N, Okubo, M, Kajio, H, Sugimoto, T, Murase, T, Kosaka, K: Immunogenetic and clinical characterization of slowly progressive IDDM. Diabetes Care 16: 780-788, 1993.
20. Kobayashi, T: Subtype of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) in Japan: Slowly progressive IDDM the clinical characteristics and pathogenesis of the syndrom. Diab Res Clin Pract 24. (Suppl.1.): S95-S99, 1994.