Összefoglalás

Májbetegség egyidejű fennállása esetén, ha az étrend és az életmód változtatásával nem sikerült anyagcsere-egyensúlyt elérnünk, ajánlatos mindjárt inzulint adni a nem-inzulinfüggő cukorbetegnek is. Amennyiben a beteg képtelen megvalósítani az inzulinkezelést, vagy egyéb okból nem egyezik bele az inzulinkezelésbe, alfa-glukoziláz-hidroxiláz enzimet bénító acarbose fokozott ellenőrzés mellett történő adása jön szóba. Amennyiben az acarbose nem elegendö az anyagcsere-egyensúly elérésére, gliclaziddal próbálkozhatunk, mivel az eddigi tapasztalatok szerint az nem okoz májkárosodást, és vércukorcsökkentő hatása enyhébb, mivel az eddigi tapasztalatok szerint az nem okoz májkárosodást, és vércukorcsökkentő hatása enyhébb mint a glibenclamidé vagy glipizidé. Ennek ellenére is ügyeljünk a hypoglykaemia fokozott veszélyére! Májbetegség úgynevezett hepatocanalicularis formájában vagy súlyos parenchymás májkárododás esetén tilos bármilyen sulfanylurea adása. Sulfanylurea-kezelés folyamán mindig gondolnunk kell a májkárosodás lehetőségére, és évente végeztessünk májfunkciós vizsgálatot. Májtáji, epetáji fájdalom esetén, amíg a májkárosodás lehetőségét nem zártuk ki, mérlegelnünk kell a szer elhagyását. Biguanidot tilos adni májkárosodás esetén. A nemrég felfedezett thiazolidinedion- és meglitinid-vegyületek májhatása még nem teljesen tisztázott.

Kulcsszavak: nem-inzulinfüggő cukorbetegség, májbetegség, orális antidiabetikus kezelés

Summary

Insulin treatment is directly recommended to non-insulin-dependent diabetic patients sufferong from chronic liver disease if satisfactory metabolic control could not been achieved by diet and regime alone. The alpha-glucosidase-hydroxyvlase enzyme inhibitor acarbose can be the first choice of drug in the: antidiabetic treatment under strict control when insulin therapy is not aceepted by the patient or insulin could not be applied by other reasons. Only gliclazide could be the second choice of drug in liver injury since it has a weaker hypoglycaemic effect than glibenclamide or glipizide, and liver-damage was not observed during its application up to the present. Nevertheless, an increased risk of hypoglycaemia is to be minded under such circumstances, too. All form of sulphonylurea treatment must to be avoided during hepatocanalicular alterations or during severe parenchymatous hepatic injuries. Furthermore, control of hepatic functions is yearly recommended during sulphonylurea treatment to avoid eventual hepatic damages. Suspension of sulphonylurea treatment is to be considered during liver or bile pain when the possibility of liver injury could not been avoided. Biguanide therapy is forbidden in cases of liver diseases.

Key words: NIDDM, liver diseases, oral antidiabetic treatment

*Az elfogadott kézirat nyomdába adása után jelentek meg az elsö forgalomba került thiazolidinedion, a troglitaron súlyos májkárosító hatásáról beszámoló első közlések. Ez adhatóságukat jelentősen módosítja (a konkrét készítmény forgalmazását be is szüntették). A kézirat szövege e tekintetben tehát módosul.

A szerkesztöség

Bevezetés

Idült májbetegségben szenvedő, nem-inzulinfüggő cukorbetegeket inzulinra ajánlatos mindjárt állítani, ha az anyagcsere-zavarát testsúlycsökkentéssel, étrend- és életmódváltoztatással nem sikerül rendezni. Ennek oka, hogy az orális antidiabetikumok a májban bomlanak le és csökkent lebomlásuk hypoglykaemiát okozhat, söt egyes orális anti- diabetikus orális diabetikumok eleve májkárosító hatásúak¹. előfordulhat azonban, hogy a beteg nem egyezik bele az inzulinkezelésbe, vagy annak kivitelezése komoly akadályba (pl. látásromlás, mozgáskorlátozottság, stb.) ütközik. Az utóbbi időben egyre újabb orális antidiabetikumokat fedeztek fel, amelyek közül egyesek nem okoznak májkárosodást. Érdemes ezért áttekinteni az orális antidiabetikumok alkalmazásának lehetőségét idült májbetegségben.

Napjainkban ugrásszerüen bövül a cukorbetegek kezelésében használatos orális antidiabetikumok választéka. Kémiai szerkezetük és hatásmódjuk alapján ma a vegyületeket öt csoportba soroljuk: az alfa-glukozidáz-hidroxiláz enzimet bénító vegyületekre, amelyek a bélben hatnak és gátolják a szénhidrátok felszívódását; a biguanidokra, amelyek főleg az izomzatban hatnak és növelik annak inzulin iránti érzékenységét; a sulfanylureákra, amelyek a hasnyálmirigyben fokozzák az inzulinelválasztást; a thiazolidinedionokra, amelyek a a receptorokon hatnak és növelik az inzulin iránti érzékenységet; végül a meglitinidekre, amelyeknek a hatásmechanizmusa még nem tisztázott.

Alfa-glukozidáz-hidroxiláz enzimet bénító vegyületek

Élettani vizsgálatokból tudjuk, hogy az elfogyasztott szénhidrátok emésztését a nyálban és hasnyálmirigynedvben található alfa-amiláz enzim indítja el. Hatására a szénhidrátok oligoszaharidokká bomlanak. Ezeknek további szétesését a bélnyálkahártya kefeszegélyében található oligoszaharidáz enzimek végzik, amelyeknek egyik csoportja az alfa-glukozidáz-hidroxiláz-, másik csoportja béta-galaktozidáz enzimek. előbbiek végzik az oligoszaharidok glukózzá, illetve fruktózzá bontását. Cukorbetegségben lényeges a szénhidrátfelszívódás elhúzódóvá tétele, vagyis az étkezés utáni vércukorszint-emelkedés csökkentése. Ez az alfa- glukozidáz-hidroxiláz enzimet bénító vegyületek kompetitív antagonizmusa révén érhető el, mivel azok reverzibilisen bénítják az oligoszaharidák átalakulását monoszaharidokká.

A két alfa-glukozidáz-hidroxiláz enzimet gátló vegyület a miglitol és az acarbose, amelyek közül hazánkban az utóbbi a BAYER cég által gyártott Glucobayâ néven van forgalomban. Hatásos napi adagja háromszor 100 mg, amelyet mindig az első falat étellel kell bevenni. Az orális antidiabetikumok közül ez az elsősorban alkalmazandó, májbetegségben pedig szinte az egyetlen antidiabetikus orális gyógyszer, abban az esetben, amikor az anyagcsere egyensúlya az életmód és az étrend megváltoztatásával önmagában már nem rendezhető. Ez az orális antidiabetikum alig szívódik fel és jut be a szervezet anyagcsere-folyamataiba. Újabb keletű megfigyelések szerint azonban az alfa-glukozidáz-hidroxiláz enzimet gátló vegyületek bevett mennyiségének mintegy 30 százaléka felszívódik, és ez a rész kizárólag a májban bomlik el. Így idült májbetegeknek ez a vegyület sem adható veszély nélkül.

Továbbá melléktüneteik fokozhatják a hasi dyscomtort érzést. A fel nem szívódott szénhidrátok erjedése ugyanis meteorismust és dyspepsiát okozhat. amely a betegek egy részében jelentkezik. de a kezelés folytatása során többnyire megszűnik. Alkalmazása még akkor is szóba kerül, ha sulfanylurea- vagy inzulinkezelés során nem sikerül kielégítöen csökkenteni az étkezés utáni közvetlen vércukorszint-emelkedést.^2,3

Biguanid-vegyületek

A biguanid-vegyületek kalandos utat jártak be.⁴ 1929-ben történt felfedezésüket követően feledésbe merültek. Klinikai alkalmazásukra csak az ötvenes évek közepén került sor. Vércukorcsökkentő hatásuk nem erős, így hamar kétségbe vonták hatékonyságukat. Csak elhúzódó hatású változataik kifejlesztése után terjedt el újra használatuk. A UGDP⁵ tanulmány a phenforminnak kumulatív szív- és érrendszeri halálozást fokozó hatását mutatta ki. Erre ismét csökkent alkalmazásuk mindaddig, amíg az uránvizsgálatok meg nem döntötték ezt az állítást. később kiderült, hogy a biguanidok tejsavacidózist idézhetnek elő. (Halálos kimenetelü⁶ és gyógyult⁷ esetekröl hazai közlés is ismert.) Ezért ki is vonták a forgalomból a tejsavacidózist leginkább elöidéző készítményt, a phenformint. A biguanidok reneszánszára, vagyis egyik vegyületfajtájuk, a metformin egyre szélesebb körű használatára csak 1993-ban került sor.

A biguanid vegyületeket tejsavacidózist elősegítő hatásuk miatt tilos alkalmazni hypoxiához vezető állapotokban, májelváltozásokban, vese-, szív- és tüdöbetegségben, idült gyulladásban, 65 év feletti életkorban, tartós megfeszített fizikai munkában, napi 1000 kalória alatti étrendi megszorításkor, terhességben és rendszeres alkoholfogyasztás esetén. A biguanidok három fajtája közül hazánkban a buformint a CHINOIN cég gyártja Adebitâ néven, más európai országban a metformin van forgalomban. Várható, hogy a metformin az MSD cég Glucophage 850â készítményként, vagy a CHINOIN termékeként nemsokára forgalomba kerül hazánkban is. Valódi indikációs területük a másodlagos sulfanylurea-rezisztencia, amikor sulfanylurea-vegyülettel együtt adva normalizálható még egy ideig az emelkedett vércukorszint a különböző támadáspontokon elért egyidejű hatásuk miatt.

A biguanidok ugyanis több ponton hatnak a szénhidrát-anyagcserére: 1. gátolják a májban a glukoncogenesist. 2. növelik az inzulin hatását a receptorokban és ezáltal fokozzák az inzulinra érzékeny szövetekben - elsősorban az izomzatban - a glukózfelhasználást, továbbá 3. lassítják a bélben a glukózfelszívódást, valamint 4. hatnak a glukóz-transzporter GLUT-1 és GLUT-4 fehérjékre.⁸

Sulfanylurea-vegyületek

A sulfanylurea vegyületek a legelterjedtebben használt orális antidiabetikumok. Hatásmechanizmusukat Ruiz,⁹ Savagnone,¹⁰ majd Janbon^11,12 kezdeti megfigyelései nyomán Loubatieres ^13-15 tisztázta, de annak számos részlete csak a legutóbbi időben vált ismertté. Hazánkban a glibenclamid mikronizált alakban Glibenclamidâ Pharmavit, Glucobeneâ 1,75 mg és 3,5 mg (Merckle) néven, nem mikronizált alakban Gilemalâ (CHINOIN) elnevezéssel, a gliclazid Diaprelâ (Servier), a glipizid Minidiabâ (Pharmacia), a gliquidon Glurenormâ (Boehringer Ingelheim) néven van f'orgalomban. Az eddig forgalomba került számtalan vegyület közül a legutolsó az 1995-ben megjelent glimepirid, amely Amarylâ néven a Hoechst-Marion-Roussel cég gyártmányaként nemsokára hazánkban is forgalomba kerül. Kémiai szerkezetük alapján a sulfanylureák két csoportba oszthatók. Az első nemzedékhez tartozó készítmények többszáz milligrammos napi adagban hatásosak csupán. A második nemzedékhez tartozó vegyületek napi adagja száz milligram alatt van.¹⁶

Az eddig kifejlesztett sulfanylurea vegyületek kivétel nélkül a májban bomlanak le. Bomlástermékeik - a glymidin és az acetohexamin kivételével - is vércukorcsökkentő hatásúak, de kevésbé, mint az anyavegyület. Így már klinikai alkalmazásuk kezdetén ismertté vált, hogy súlyos parenchymás májkárosodás esetén - a csökkent lebomlásuk miatt - súlyos, elhúzódó hypoglykaemiát okozhatnak¹⁷ Ismertté vált az is, hogy a chloramphenicol és a phenylbutazon növelheti, a dicumarol, a rifampicin és a phenobarbital pedig mérsékelheti a sulfanylureák okozta vércukorcsökkenést a májban lejátszódó gyógyszerkölcsönhatás révén. A hatáselemzés során kétségtelenné vált, hogy a vércukorcsökkentő sulfanylurea készítményeknek extrapancreaticus hatása is van, elsősorban a májra.

Az ötvenes-hatvanas években, Káldor Antallal végzett vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a sulfanylureák csökkentik a májban szobahőmérsékleten végbemenő, "post mortem" glikogénlebornlást, illetve a 3 vagy 4 napon át tartó éhezés által kiváltott glikogénlebomlást.¹⁸ A sultanylureák kivédik a thyroxin illetve a curare által kiváltott máj glikogénlebomlást is.¹⁹ Az élő állaton végzett vizsgálatok nem tájékoztatnak azonban arról, hogy a sulfanylureáknak ez a máj glikogénlebomlást gátló hatása közvetlen hatás-e, vagy csak az inzulinelválasztás fokozása révén jön létre. Izolált, perfúziós májkészítményen a sulfanylureák mérséklik a májban a glikogénlebomlását.²⁰ Májhatásuk kialakulásában tehát az inzulin közvetítő szerepe kizárható és a máj glukózleadásának, valamint a májban történő glikogénlebomlásnak a csökkentése nem a sulfanylureák aspeciticus, "toxikus" hatásának a következménye, mivel a nem hypoglykaemizáló vegyület azt nem váltja ki. A máj glukózleadása és glikogén szintje azonban izolált készítményben is párhuzamosan végbemenő lebomlási és felépítési folyamat eredménye. A felépítési folyama túlsúlyát igazolták a glukózégést és ezáltal a máj energiatermelését kompetitív úton gátló 2-dezoxi-D-glukózzal végzett vizsgálatok.²¹ A májban azonban nemcsak glikogén-felépítési és lebomlási folyamat. hanem fehérjéböl történő glukózképzés is folyik. Az aminosavak csak a glukoneogenesisen keresztül fejthetik ki hatásukat a máj szénhidrát-anyagcseréjére. Az a jelenség, hogy az alanin, a pirosszölösav és a glikokoll egyaránt normalizálja a glukózmentes Tyrode-oldattal átáramoltatott máj sulfanylureák által gátolt glukózleadását arra utal, hogy a fehérje-anyagcserének szerepe van a vércukorcsökkentő sulfanylureák közvetlen májhatásaiban²². Vizsgálataink valószínűsítették továbbá, hogy a sulfamylureák glukózhiányos állapotban fokozzák, egyébként pedig mérsékelik a glukoneogenesist.²²

A kilencvenes évek elején Del Prato és munkatársai²³ összefoglalták a sulfanylureák máj-glikogén lebomlást gátló hatásával kapcsolatos "in vitro" vizsgálatokat. Ezek egyértelműen a sulfanylureák közvetlen máj-glikogénlebomlást gátló hatását igazolják (1. táblázat). Kiderült, hogy a sulfanylureák májhatása nem annyira az inzulin közrehatásán alapul (2.táblázat), hanem a glukóz-2,6-foszfatáz, foszforiláz, fruktóz-2,6-foszfatáz enzimek befolyásolásán, a glikogénszintézis és glukózégés fokozásán, illetve a glukoneogenesis csökkentésén (3. táblázat).

1. táblázat: Sulfanylurea vegyületek hatása a máj "in vitro" glukóztermelésére

2. táblázat: Sulfanylurea vegyületek hatása az inzulinnak a májsejtreceptorhoz kötődésére

A vércukorcsökkentő sulfanylurea készítmények közvetlen máj glukózleadást csökkentő és glikogén lebomlást gátló hatása májkárosodás esetén is kimutatható. Széntetraklorid mérgezésben például sulfanylurea hatására kevésbé csökken a májban a glikogéntartalom és mérsékeltebb a szövettani vizsgálattal kimutatható májkárosodás. Az ötvenes évek végén László Barnabás^24,24 ezért ajánlotta alkalmazásukat májgyulladás esetében, ha hepatocellularis és nem hepatocanalicularis megbetegedésröl van szó. Azóta is ,jelennek meg közlemények, amelyek a sulfanylurea vegyületek kedvező regeneráló hatásáról számolnak be májbetegségben. Így legutóbb Tak és Ten-Kate²⁶ hangsúlyozta, hogy a hyperglykaemia tartós rendezése inzulinnal, majd sulfanylureával a steatosisból kialakulóban levő hepatitis, illetve cirrhosis javulását idézi elő.

A sulfanylurea készítmények egyre szélesebb körű alkalmazása során azonban kiderült, hogy a chlorpropamiddal kezelt betegek mintegy 4 ezrelékében cholestaticus típusú sárgaság, illetve májkárosodásra utaló szérum enzimemelkedés alakul ki.²⁷ Schneider²⁷ szerint a korábbi sulfanylurea vegyületek hepatocellularis reakcióitól eltéröen ezek az elváltozások csupán a hepatocanalicularis cholestaticus reakció következményei. Bár jóval ritkábban, de a vena portae, illetve az epeutak gyulladását, proliferatioját, korai fibrosisát és cholestaticus típusú sárgaságot más sulfanylurea-készítmény, például tolazamid-, glipizid-, söt glibenclamid-kezelés során is észleltek. Rigberg és munkatársai²⁸ szerint ezeknek egy része a máj és a csontvelö allergiás reakciójának következménye. Ezt támasztja alá az elváltozásokat néha kísérő eosinophylia is. A múlt évben Saw és munkatársai²⁸ az irodalomban fellelhető és a glibenclamid kezelés során kialakult májkárosodás tíz esetét gyűjtötték össze, (4. táblázat) amelyekben hepatitis granulomatosa, hypersensitiv angitis és cholestaticus sárgaság volt kimutatható. A tíz esetböl hatban a májelváltozás a sulfanylurea elhagyására spontán gyógyult. Négy esetben a sulfanylurea elhagyása mellett még steroidkezelés is szükségessé vált. A négy steroiddal kezelt közül két beteg meghalt.

4. táblázat: Az irodalomban közölt glibenclamiddal kapcsolatos májkárosodások

A glibenclamid széles körű alkalmazásához képest a tíz eset és ebből a két haláleset elenyésző arányszám. Így nem indokolt a sulfanylureák alkalmazásától eleve eltekintenünk. Ajánlatos azonban minden sulfanylurea kezelés során a májfunkció időszakos ellenőrzése, és májtáji, epetáji fájdalom esetén, amíg a májkárosodás lehetőségét ki nem zártuk, a szer elhagyásának mérlegelése. A hazánkban törzskönyvezett sulfanylurea vegyületek közül a gliclaziddal kapcsolatban még nem számoltak be májkárosodásról. Ezért, ha májbetegségben szenvedő cukorbetegen sulfanylurea adására kényszerülünk, csak ezt a vegyületet adjuk. Óvatosságból azonban ezt a készítményt is kis adagban kezdjük adni, ügyelve az elhúzódó hypoglykaemia kialakulásának fokozott veszélyére. előrehaladott, súlyos, parenchymás májkárosodásban, vagy a májbetegség hepatocanalicularis formájában azonban gliclazidot sem szabad alkalmazni! Májtáji fájdalmak és szérum enzimértékek emelkedése esetén mindig gondolnunk kell a hypersensitiv angitis, hepatitis granulomatosa vagy cholestaticus folyamat lehetőségére, amely a vegyület elhagyására általában spontán rendeződik és csak igen ritkán komolyabb lefolyású.

Thiazolidinedion vegyületek

A thiazolidinedion vegyületek a japánok által kifejlesztett új, orális antidiabetikumok, amelyek a glukóz transzporterekre és inzulinreceptorokra hatva növelik a szövetek inzulin iránti érzékenységét.³⁰ Antioxidans hatásuk is van,³¹ és javítják az inzulinrezisztencia szindróma egyéb tüneteit. Így csökkentik a PAI-1 szintet, gátolják a lipoproteinek oxidációját.³² Alkalmazásuk során csökkenthető az antihypertensiv szerek és a zsíranyagcserére ható készítmények adagja. A májban bomlanak le és majdnem kizárólag az epében választódnak ki. Nem okoznak testsúlynövekedést és hypoglykaemiát - ha önmagukban alkalmazzuk öket - mivel nem fokozzák az inzulinelválasztást. ³² Tudni kell azonban, hogy más antidiabetikumokkal együtt adva fokozzák azok hypoglykaemisáló hatását. Legismertebb közülük a troglitazon és a pioglitazon. A troglitazon a Parke-Davis cég gyártmányaként Rezulinâ néven, 200 és 400 mg-os tablettákban már forgalomban van Amerikában és Japánban. A thiazolidinedion vegyületek egyik legfontosabb indikációs területe az inzulinrezisztencia, vagyis a metabolikus "X-szindróma", amelyben első szerként alkalmazhatók és késleltethetik a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek kimerülését, vagyis a II. típusú cukorbetegség kialakulását. Másik legfontosabb indikációs területük az inzulinra szoruló II. típusú cukorbetegség, amikor a napjában több alkalommal adott inzulinnal sem érhető el tartós anyagcsere egyensúly, vagyis a glikált hemoglobin értéke (HbA_1c) 8,5% felett van.³³ Naponta csak egy alkalommal, reggel adandók. A troglitazon napi adagja 200-400 mg. Maximális napi adagja 600 mg.

Meglitinid vegyületek

A meglitinid vegyületekei a glibenclamidból fejlesztették ki, mégsem tartoznak a sulfanylureák közé, mivel nem tartalmaznak sulfanylurea gyököt. Legismertebb közülük a repaglinid. Inzulinelválasztást serkentő hatásukat a hasnyálmirigy bétasejtjeire nem éhomi állapotban, hanem étkezések után fejtik ki. A meglitinid vegyületek nemcsak új lehetőséggel kecsegtetnek a cukorbetegség kezelésében, hanem módot kínálnak a hasnyálmirigy béta-sejtjei működésének pontosabb megismerésére is. Közvetlen hatásuk a máj enzimjeire különbözik a sulfanylureáéktól. Egyéb májhatásuk nem ismert. Még sehol sincsenek gyógyszertári forgalomban.³⁴

IRODALOM

1. Waldhä usl, W: Rational treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus: Does it exist? Diabetes, Nutrition and Metabolism.4: 259-265, 1990.

2. Clissold, SP, Edwards, C: Acarbose. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs, 35: 214-243, 1988.

3. Tamás Gy: Új kezelési elv a cukorbetegségben: alfaglukozidáz-enzimgátlás - Glucobay (acarbose). Medicus Universalis, 24, (Suppl.1.): 1-23, 1991.

4. Wu, MS, Johnston, P, Seu, WHH: Metformin. Münch Med Wschr, 125:739-742, 1983.

5. University Group Diabetes Program: A study to the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes. 19 (Suppl.II.): 789-830, 1970.

6. Winkler G, Fövényi J: Butilhiguaniddal, csökkent szénhidrátbevitellel kiváltott tejsavacidózis diabetes mellitusban. Orv Hetil. 118: 2466-2470, 1977.

7. Kovách G, Szende·L, Salamon F, Winkler G, Berlin I, Végh L: Biguanid kezelés közben észlelt tejsavacidózis eseteink. (előadáskivonat) Magy Belorv Arch, 19 (Suppl. 5.):70, 1982.

8. Dunn, Ch J, Peters, DH: Metformin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulindependent diabetes mellitus. Drugs, 49: 721-749, 1995.

9. Ruiz, CL, Silva, LL., Libenson, L: Contribución al estudio sobre la composición quimica de la insulina. Estudio de algunos cuerpos sintéticios sulfurados con accién hipoglucemiante. Rev Soc Argent Biol, 6: 134-141, 1930.

10. Saragnone, L: Sulfamidi e ricambio idrocarbonato influenza delta somministrazione di sulfamidi sul tasso glicemico in condizioni normali e patologiche. Settim Med, 29: 1005, 1941.

11. Janbon, M, Chaptal, J, Vedel, A, Schaap, J: Accidente hypoglycémiques graves par un sultamido-thioxliazol (le VK.S7 ou 2254 R.P.). Montpellier Méd, 21: 441-444, 1942.

12. Janbon, M, Lazerges, P, Metropolitanski, JH: Étude du metabolisme du sulfaisopropylthiodiazol chez le sujet sain el en cours de traitment comportement de la glycemie. Montpellier Méd, 21: 489-490, 1942.

13. Loubatieres, A: L' utilisation de certaines substances sulfamidées dans le traitment du diabete sucré experimental. Recherches personelles 1942-1946. Presse Med, 63: 1701-1703, 1955.

14. Loubatieres, A: Les substances sulfonamidées dans le traitment du diabete sucré. Recherches personelles (1946-1955). Confirmations experimentales et récents développments. Presse Med, 63: 1728-1730, 1955.

15. Loubatieres, A. Fruteau de Laclos, C, Mariani, MM, Alaric, R: Effets de l' administration simultanée de corticoide et de sulfamide hypoglycémiant chez le chien normal ou incomplement depancreaté. J Physiol, Paris, 54: 371, 1962.

16. Balant, L: Clinical pharmacokinetics of sulphonylurea hypoglycaemic drugs. Clin Pharmacokin, 6: 215-241, 1981.

17. Berger, M: Oral Agents in the Treatment of Diabetes Mellitus. (In: Davidson, JK. ed: Clinical Diabetes Mellitus. Thieme Verlag, New York, 1991.) pp. 345-346.

18. Káldor A, Pogátsa G: Inhibition of glikogenolysis with tolbutamide in liver slices. Lancet, ii: 291-292, 1959.

19. Káldor A, Pogátsa G: The mode of action of oral antidiabetic compounds. Lancet, ii: 386-387. 1959.

20. Káldor A, Pogátsa G: Direct inhibition of hepatic glikogenolysis by tolbutamide. Lancet, i: 439-440, 1960.

21. Pogátsa G, Káldor A: Effect of chlotpropamide on urea synthesis and glyconeogenesis in the liver. Diabetes, 14: 209-211, 1965.

22. Pogátsa G, Vajda L, Rados M: Effect of chlorpropamide on phlorhizin glycosuria. Metabolism, 14: 1273-1275, 1965.

23. Del-Prato, S, Vigili de Kreutzenberg, S, Riccio, A, Tiegno, A: Hepatic sensitivity to insulin: effects of sulfonylurea drugs. Am J Med, 90 (Suppl.6A): 29-36, 1991.

24. László B, Bruckner P, Görgey É, Tóth B: Acut hepatitises betegek kezelése oralis antidiabetikummal (Bucarban). Orv Hetil, 100: 1411-1413, 1959.

25. László B, Bruckner P: A sulfanylurea származékok hatása az acut virushepatitis lefolyására. Orv Hetil, 102: 1405-1410:. 1961.

26. Tak, PP, Ten-Kate, FJ: Remission of active diabetic hepatitis after correction of hyperglycemia. Liver, 13: 183-187, 1993.

27. Schneider, HL, Hornbach, KD, Kniaz, JL, Efrusy, ME: Chlorpropamide hepatotoxicity: report of a case and review of the literature. Am J Gastroenterol, 79: 721-724, 1984.

28. Rigberg, LA, Robinson, MJ, Espiritu, CR: Chlorpropamide-induced granulomas. A probable hypersensitivity reaction in liver and bone marrow. JAMA, 235: 409-410, 1976.

29. Saw, D, Pitman, E, Maung, M, Savasatit, P, Wasserman, D, Yeung, CK: Granulomatous hepatitis associated with glyburide. Dig Dis Sci, 41: 322-325, 1996.

30. Umeda, F: Potential role of thiazolidinediones in older diabetic patients. Drugs and Aging, 7: 331-337, 1995.

31. Edelman, SV: Thiazolidinediones. Clinical Diabetes, 3: 60-65, 1997.

32. Matsuhisa, M, Matsutani, A, Kaku, K, Aoki, M, Mori, K, Matsude, M, Kaneko, T: Possible mechanism of proteolysis for the extrapancreatic action of tolbutamide. Diabetes Res Clin Pract, 12: 35-40, 1991.

33. Suter, SL, Nolan, JJ, Wallace, P, Gumbiner, B, Olefsky, JM: Metabolic effects of new oral hypoglycemic agent CS-45 in NIDDM subjects. Diabetes Care, 15: 193-203, 1992.

34. Lopez-Alarcon, L, Munoz-Alonso, MJ, Guijarro, C, Feliu, JE: Modulation of glikogén phosphorylase activity and fructose 2,6-bisphosphate levels by glibenclamide and meglitinide in isolated rat hepatocytes: a comparative study. Metabolism, 44: 1000-1007, 1995.