Gerő László dr.

Összefoglalás

Kulcsszavak: diabetes mellitus, metabolikus szindróma, lipidanyagcsere-zavarok, atherosclerosis

The author gives an account of the disturbances in lipid metabolism most frequently seen in diabetes. The pathomechanism of these lipid disorders in type 1 and type 2 diabetes, und the connections between lipid abnormalities and altered haemostatic and endothelial functions are also discussed. Finally, a short summary is given regarding the complex role of lipid alterations in the vascular thromboatherogen process.

Key words: diabetes mellitus, metabolic syndrome, disorders in lipid metabolism, atherosclerosis

*Az összefoglaló munka terápiás lehetőségeket taglaló második részét következő számunkban jelentetjük meg.

A dolgozat azokat a lipidanyagcsere-zavarokat foglalja össze, amelyek a leggyakrabban észlelhetök cukorbetegeken. Tisztában kell lennünk természetesen azzal a ténnyel, hogy az alább ismertetendő lipideltérések más klinikai állapotokban is előfordulhatnak, azaz nem teljesen specifikusak. Mégis, a cukorbetegségben való gyakori megjelenésük miatt megengedhető a "diabetesre jellemző" megjelölés.

I. A lipidanyagcsere zavarai inzulin-dependens diabetesben (IDDM)

Jól beállított IDDM-es betegekben gyakorlatilag nem több a lipideltérés mint a nem-diabeteses populációban.

Érdekes módon a HDL-cholesterin-szint IDDM-ben még a normálisnál magasabb is lehet, ennek biológiai jelentősége azonban kérdéses, hiszen korai atheroscleroticus elváltozások ennek ellenére kifejlődnek.

A szénhidrát-anyagcsere akut kisiklásakor, diabeteses ketoacidosisban a VLDL és a chylomikron szintjének jelentős emelkedése alakulhat ki, amely azonban az anyagcsere rendezésével párhuzamosan megszűnik. Tartósan rossz beállítás esetén mind a cholesterin, mind a triglycerid koncentrációja emelkedhet a szérumban. A szénhidrát-anyagcsere rendezésével mindezen lipideltérések normalizálódnak.

Egyes megfigyelések szerint a lipoprotein(a)/Lp(a)/ szintje emelkedett volt IDDM-es betegeken, mások ezt nem erősítették meg.¹ Jenkins és mtsai, valamint Groop és mtsai szerint az Lp(a) szintje IDDM-ben csak macroalbuminuria esetén volt emelkedett – kérdéses tehát, hogy az észlelt emelkedés a cukorbetegség vagy a nephropathia (fehérjevesztés) következménye volt-e.^2,3

II. A lipidanyagcsere zavarai nem-inzulin-dependens diabetesben (NIDDM)

NIDDM-ben gyakori és típusos lipideltérések figyelhetök meg. Mivel ezek az eltérések általában már a diabetes manifesztációja előtt is kimutathatók, helyesebb ezeket úgy tekinteni, mint a metabolikus szindróma jellegzetes lipideltéréseit. Ilyen eltérések (1) az elhúzódó postprandialis lipaemia (nagyrészt a lipoproteinlipáz ((LpL)) enzim elégtelen aktivitása miatt), (2) a fokozott hepatikus VLDL-szekréció, (3) az LDL kvalitatív eltérései, (4) a magas triglycerid- és az (5) alacsony HDL-szint.

(1) Az LpL elégtelensége – következményes postprandialis hyperlipidaemia

Táplálékfelvételt követően a bélben lebontott és a bélfalban reszintetizálódó triglyceridek (TG) és cholesterin-észterek a bélsejtekben termelődő Apo-B48 (kisebb részben Apo-AI és -AIV) apoproteinnel egyesülve ún. naszcens chylomikront képeznek és a ductus thoracicuson át jutnak a keringésbe, ahol később még Apo-CII és -CIII, ill. Apo-E fehérjékkel egészülnek ki. Eliminációjuk az LpL aktivitásához kötött. Az enzim a kapillárisok falában, az endothelsejteken található, s egyik fő feladata (a VLDL hidrolízise mellett), hogy étkezést követően a chylomikronokból triglyceridet hasítson le. Így a chylomikron részecskék egyre kisebbé válnak, TG-tartalmuk csökken, ugyanakkor a sejtek (elsősorban a zsír- és izomsejtek) számára szabad zsírsav és glycerin keletkezik. Eközben a részecskék felszíne is fokozatosan módosul, az említett apoproteinek közül egyre inkább az Apo-E válik a felszínen "szabaddá". Amikor a chylomikron részecskék TG-tartalma az eredetinek már csak kb. 20%-a, további hasításuk leáll, és a maradék – ún. chylomikron-remnant – részecskék a májba kerülnek. Ott a májsejtek felszínén lévő Apo-E-specifikus remnant-receptorokhoz (LRP) kötödnek, majd endocitózissal a májsejtekbe jutva a lizoszómákban lebontódnak.

Az LpL-t aktuálisan az Apo-CII aktiválja, de az enzim aktivitását az inzulin is szabályozza. Inzulinhiány, ill. a hormon hatástalansága esetén a vér TG-szintje jelentősen emelkedhet. Ilyen eltérés akutan is kialakulhat diabeteses ketoacidosisban, ill. kómában. Fontosabb ennél, hogy inzulinrezisztens állapotban az étkezést követően jelentős és elhúzódó lipidaemia – döntöen hypertriglyceridaemia fejlődhet ki.

Az elhúzódó postprandialis triglyceridaemia kialakulásának patomechanizmusa meglehetösen bonyolult, és részleteiben mind a mai napig nem teljesen tisztázott. Bármennyire kézenfekvönek látszana, hogy az étkezést követő magas TG-koncentráció teljes egészében a táplálékból felszívódó TG-böl, annak elégtelen bontásából származik, a vizsgálatok nem ezt igazolták: Gernest és mtsai,⁴ valamint Schneeman és mtsai azt találták, hogy lipidterhelést követően a szérumban a TG-dús lipoproteinekben az Apo-B48 mellett jelentős mennyiségben Apo-B100 protein volt kimutatható, vagyis a TG-dús lipoproteinek nem csupán intestinalis, hanem jelentős részben májeredetű (VLDL) apoproteint és triglyceridet is tartalmaztak. Ennek az a magyarázata, hogy – szemben a normális anyagcseréjű egyénekkel, akiken az LpL kapacitása messzemenöen elegendő a postprandialis időszakban is a chylomikron-TG és a VLDL-TG hidrolíziséhez – az inzulinrezisztens állapotokban az LpL aktivitása csökkent, és így zsírfogyasztát követően a chylomikronok telítik az enzimet. Mivel az LpL preferenciálisan bontja a chylomikronokat, ezért a VLDL hidrolízise átmenetileg lelassul. Így a postprandialis TG-szint-emelkedés a chylomikron-rem-nant-TG mellett jelentős részben a VLDL-TG-böl is származik. Ezt a hipotézist tovább erősíti az a megfigyelés, hogy zsírterhelést követően az IDL Apo-B100 tartalma szignifikánsan csökkent a lipaemia idején, azaz a VLDL metabolizmusa (a VLDL?IDL?LDL átalakulás) lelassult ezen periódus alatt.⁶ Tovább növekszik a VLDL vérszintje amiatt is, hogy az inzulin nem képes megfelelően szupprimálni a máj VLDL-termelését (lásd lejjebb). Megnő az LDL és a HDL frakciók triglycerid-tartalma is. Ugyanakkor, a keringésben való hosszabb tartózkodás során – a cholesterin-ester-transzferprotein (CETP) aktivitása folytán – az eredetileg TG-dús részecskék cholesterin-észterben is egyre gazdagabbá válnak: a HDL-2-röl a chylomikron-remnant és a VLDL-IDL részecskékre cholesterin-észter kerül, TG-tartalmuk egy részét viszont a HDL-2 veszi át. Utóbbit a hepatikus lipáz HDL-3-má alakítja, így a szérum HDL-2 tartalma csökken. A postprandialis hyperlipidaemia tehát egy komplex anyagcsere-kisiklás, amely gyakorlatilag az összes lipoprotein frakciót érinti, azok mennyisége és összetétele atherogen irányba alakul át.^7,8,9,10

Metabolikus szindrómában szenvedő egyéneken standard lipidterhelés során két jól elkülönülő alcsoportot találtak: az egyik alcsoportban a TG-emelkedés mérsékelten volt magasabb a normális kontrollcsoporténál, míg a betegek egy kisebb hányadán ennél szignifikánsan magasabb emelkedést észleltek (ún. "TG high-responders"). Érdekes módon, ilyenfajta különbség a metabolikus szindrómában szenvedő szülök egészséges (normális testsúlyú, oralis glukózterhelés (oGT) alapján nem-diabeteses, normális éhomi lipidszintekkel rendelkezö) leszármazottain, söt, a fenti familiáris terheltségtöl mentes egészséges egyedek egy kis csoportján is kimutatható volt.¹¹ Ugyanakkor a "TG high-responder" egyéneken szignifikánsan magasabb inzulinszinteket találtak.^11,12

Mindez amellett szól, hogy a kóros postprandialis TG-emelkedés az inzulinrezisztencia egyik legkoraibb metabolikus megnyilvánulása lehet – korábbi, mint a glukózintolerancia.

1. ábra: Az Apo-B100 lipoproteinek hepatikus szintézise. A máj két forrásból is kap szubsztrátot a lipoprotein-szintézishez: a táplálékból keletkező chylomikron-remnant és a perifériás zsírszövet lipolízise során keletkező szabad zsírsav egyaránt fokozza a lipoprotein-szintézist (hiányukban az Apo-B100 molekula intracellulárisan degradálódik). A kétféle lipidvegyület az MTP (mikroszomális transzfer protein) közvetítésével egyesül a Apo-B100 fehérjével. A beépített lipidek mennyiségétöl és minőségétöl függ a keletkezett lipoprotein nagysága és denzitása. Ugyanakkor, a nagy mennyiségben keletkező VLDL-1 TG-tartalmának fokozatos hidrolízise az ismert VLDL-1 VLDL-2 IDL LDL átalakuláshoz vezet (ún. Apo-B100 kaszkád).

Az elhúzódó postprandialis hyperlipidaemiának egyre nagyobb szerepet tulajdonítunk a korai atherosclerosis kifejlődésében. A postprandialis TG-szintek szorosabban korrelálnak a coronariabetegség gyakoriságával, mint az éhomi szintek.⁷ Philips és mtsai követéses vizsgálata szerint a coronariasclerosis progressziója elsősorban a remnant-TG-szintekkel mutatott korrelációt.¹² Más vizsgálatokban szoros összefüggés mutatkozott az alimentaris lipaemia mértéke és az angiographiával kimutatott coronariasclerosis súlyossága között. Mindez egyértelműen igazolja a postprandialis hyperlipidaemia elsörendű atherogen szerepét.

Az idézett adatok tükrében fontos hangsúlyozni azt a tényt, hogy a postprandialis hyperlipidaemia nem rövid ideig fennálló állapot. Amíg a postprandialis hyperglykaemia másfél–két óra alatt lezajlik, az étkezés vagy lipidterhelés utáni TG-szint-emelkedés akár 12 órán túl is elhúzódhat, azaz inzulinrezisztens egyéneken a kóros TG-emelkedés, s a következményes atherogen lipidprofil a nap nagyobb felében fennállhat. Érthető tehát, hogy a coronaria-betegség, ill. az egyéb vascularis szövődmények a postprandialis TG-szintekkel szorosabb korrelációt mutatnak mint az éhomi TG-szinttel. A veszélyeztetett egyedek kiszűrésére egyre elterjedtebben alkalmaznak különböző lipidterheléseket (ezek lipidősszetételére, kalóriatartalmára, szénhidrátmennyiségére vonatkozóan sajnálatos módon nincs elfogadott nemzetközi standard). A terheléssel kiszürhetök a csökkent TG-toleranciát mutató személyek (inzulinrezisztenciában a csökkent TG-tolerancia sokkal korábban kialakulhat, mint a csökkent glukóztolerancia). A fenti adatok alapján nemcsak a "high responder" egyének, de már az ún. csökkent TG-toleranciát mutató személyek korai diétás, szükség esetén gyógyszeres kezelése is igen fontos lenne.

(2) Fokozott hepatikus VLDL-szekréció

A VLDL komplexum Apo-B100 protein és triglycerid (kisebb mennyiségben cholesterin és cholesterin-észter, valamint foszfolipid) komponensekböl áll. Az Apo-B100 protein a májsejtekben képződik, szintézisének elindításához kis mennyiségű TG vagy szabad zsírsav, esetleg cholesterin jelenléte szükséges. A hepatocelluláris VLDL-produkció két fő forrása a remnant-triglycerid és a zsírszövetek lipolíziséböl származó szabad zsírsav. Diabetesben mindkét szubsztrát nagyobb mennyiségben áll rendelkezésre (utóbbi vegyület azért, mert az inzulin nem képes a szöveti lipolízist szupprimálni), és a fokozott szubsztrát-kínálat a májbeli VLDL-szintézis növekedéséhez vezet (1. ábra). Szignifikáns korreláció mutatható ki a szérum inzulinszintje és a VLDL-képzés mértéke között, ezért a metabolikus szindrómában észlelt fokozott VLDL-produkciót sokan a hyperinsulinaemia direkt hatásának tulajdonítják.

A VLDL komplexum egy nagyobb VLDL-1 (60–400 Sf) és egy kisebb VLDL-2 (20–60 Sf) összetevöre választható szét. Taskinen és mtsai NIDDM-es betegeken inzulin infúzió adása során mérték a hepatikus VLDL-szekréciót, és azt találták, hogy amíg a kontrollcsoportban az inzulin szignifikánsan (mintegy 50%-kal) csökkentette a VLDL-1-szintézist, addig a cukorbeteg-csoportban ez a csökkenés nem következett be. A VLDL-2 szintézisében nem mutatkozott ilyen különbség.¹³ Az eredményekböl egyrészt az következik, hogy a VLDL-1 és -2 képzésének regulációja eltérő, másrészt azonban az a fontos tény is, hogy a metabolikus szindrómában észlelt fokozott VLDL-termelés nem a magas inzulinszintnek, hanem éppen az inzulinhatás elmaradásának, az inzulinrezisztenciának a következménye (ugyanúgy, mint pl. a fokozott hepatikus glukózprodukció). A TG-ben dúsabb VLDL-1 viszont atherogen hatású, felszaporodása az atherosclerosis fokozódásához vezet.

(3) Az LDL kvalitatív változásai

Már a hetvenes évek közepén ismert volt, hogy a szérumban található LDL-partikulumok – az alkalmazott szeparációs módszertöl függöen – három vagy annál több frakcióra választhatók szét. Ezen összetevök nagysága, kémiai összetétele, ill. denzitása finoman különbözik egymástól. Az LDL-1 frakció denzitása a legkisebb, az LDL-3-é a legnagyobb. A részecskék nagysága fordítottan arányos a denzitással, ennek alapján az LDL-3-t "small dense LDI:"-nek nevezi az irodalom.^14,15 Érdekes, hogy az egyes frakciók kialakulásának aránya a szérum triglyceridtartalmától függ: növekvő TG-szint mellett egyre nő a kisebb méretű, de nagyobb denzitású partikulumok aránya¹⁶ (1. táblázat). A különböző LDL-részecskék előfordulási aránya alapján a vizsgált személyeket két csoportba lehetett sorolni: az egyikben – normális TG-szint mellett – az LDL-1 dominált (ún. "A típus"), a másikban – emelkedett TG-szint mellett – az LDL-3 (ún. "B típus", 2. ábra).

1. táblázat: Összefüggés az LDL-partikulumok nagysága, denzitása és a szérum TG-szintje között

2. ábra: Az LDL komplexum (legalább) három komponensre bontható. Alacsony TG-szint mellett az LD-l ("A"-típus), míg magas TG-szint mellett az LDL-3 frakció dominál (ún. "B"-típus). Utóbbi frakció kevésbé kötödik a hepatikus LDL-receptorokhoz, ugyanakkon könnyebben oxidálódik. Felszaporodása végül is a habos sejtek (foam cells) mennyiségének növekedéséhez, és az atheroscleroticus folyamat felgyorsulásához vezet.

Az össz-LDL-cholesterin szintje metabolikus szindrómában nem változik szignifikánsan. Ugyanakkor az LDL-partikulumok nagyságbeli elemzése alapján több szerző egybehangzóan igazolta, hogy mind manifeszt NIDDM-ben, mind metabolikus szindrómában a small dense LDL részecske fordul elő nagyobb arányban, azaz a betegek többsége a B típusba sorolható.^17,18,19

A small dense LDL eliminációja a plazmából két és félszer lassúbb, mint az LDL-I-é, oxidációja viszont lényegesen gyorsabb.²⁰ Ezenkívül az LDL oxidációja a vércukorszint növekedésével párhuzamosan fokozódik. Normális lipidanyagcsere esetén az LDL döntő többsége (kb. 70%-a) a máj LDL-receptoraihoz kötödik és az epébe, ill. epesavként a bélbe választódik ki. A small dense LDL, ill. annak oxidált formája viszont nem, vagy alig képes kötödni a májbeli LDL-receptorokhoz, ezért a monocyta-macrophag rendszer ún. scavenger (eltakarító) receptoraihoz kötödik, és azokkal együtt az érfalban halmozódik fel.

További lényeges különbség a LDL-3 katabolizmusában, hogy amíg az Apo-B- és -B/E-receptorokon át internalizálódó LDL-I-cholesterin mennyiségével arányosan csökkenti a sejtmembránon lévő LDL-receptorok számát, valamint gátolja a sejtekben a HMG-CoA reduktáz enzimet, és így a sejt két úton is védekezni képes a túlzott intracelluláris cholesterin-felhalmozódással szemben, addig a scavenger receptorokon át a sejtekbe kerülő cholesterin nem fejt ki ilyenfajta gátló hatást, emiatt a monocyta-macrophag sejtek túltelítödnek cholesterinnel és létrejönnek a habos sejtek (foam cell). E sejteknek az érfalban történő felhalmozódásával kialakul az ún. fatty streak ("zsírcsík"), amely a további thrombo-atherogen folyamatok kiindulási pontja. Nem meglepő tehát, hogy azokban a betegcsoportokban, amelyekben a small dense LDL dominanciáját észlelték (B típus) a coronariabetegség rizikójának 3–7-szeres növekedését mutatták ki, s ez független volt az össz-LDL-cholesterin szintjétöl.^21,22

A metabolikus szindromában észlelt magas coronaria-halálozás tehát részben az LDL atherogen típusának felszaporodásával, a "B" típus dominanciájával függhet össze.

(4) Emelkedett TG-szint

Metabolikus szindrómában, ill. NIDDM-es betegekben a legáltalánosabb, leggyakrabban regisztrált lipideltérés a TG-szint emelkedése. A TG – a glukóz mellett – a sejtek fő energiaforrása. A vérben elsősorban a chylomikron, a VLDL- és az IDL-részecske alkotórészeként kering, de kisebb mennyiségben, kb. 10–15%-ban az LDL frakcióban és mintegy 5–10%-ban a HDL-2 és HDL-3 lipoproteinekben is megtalálható. Metabolikus szindrómában a TG-szint emelkedésének oka elsősorban a TG-ben dús lipoproteinek (chylomikron, VLDL, IDL) vérkoncentrációjának emelkedése, de a többi lipid frakció összetétele is megváltozik, TG-tartalmuk nő.

A TG-szint és a metabolikus szindróma számos egyéb jellemző paramétere között szoros kapcsolat mutatható ki: nagy betegcsoportokon vizsgálva a szérum TG-szintje statisztikailag szignifikánsan korrelált a clamp-technikával mért inzulinrezisztencia mértékével,²³ a BMI-vel, a derék/csípő aránnyal,²⁴ a small dense LDL-részecskék előfordulási gyakoriságával,²⁵ a szérum inzulin-szinttel, a plazminogénaktivátor-inhibítor-1 (PAI-1) koncentrációjával és fordítottan korrelált a HDL-szinttel. A szérum TG-szintje fontos prediktív mutatója a cardiovascularis morbiditásnak és mor-talitásnak.^26,27 (Ez nem mond ellent annak a ténynek, hogy a postprandialis TG-szint még erősebben korrelál a vascularis megbetegedésekkel, mint az éhomi szint).

A magas TG-szint atherogen hatásának patomechanizmusa a fent leírtakból (VLDL-1 és small dense LDL felszaporodása, fokozott lipidoxidáció, preferenciális kötödés a scavenger receptorokhoz, fatty streak kialakulása stb.) jól érthető. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a magas TG-szinttel járó állapotokban még egy másfajta káros vascularis hatás is érvényesül, és ez a fokozott thrombosis-hajlam. Az emelkedett PAI-1-szintröl már volt szó. A magas TG-szinttel párhuzamosan emelkedik a VII. alvadási faktor koncentrációja, és fokozódik a VII?VII-foszfolipid-komplex átalakulás, azaz a VII. faktor aktív formájának keletkezése.^28,29 Növekszik a fibrinogén- és a thrombingeneráció, ami részben a fokozott lipidperoxidáció következménye.^30,31 A magas TG-szint tehát egyúttal ún. prokoaguláns állapotot is eredményez, ami tovább növeli a cardiovascularis betegségek rizikóját.

(5) Alacsony HDL-szint

A HDL a legkisebb, legnagyobb sürüségű lipoprotein, feladata az ún. fordított cholesterintranszport, azaz a cholesterin felvétele és visszaszállítása a perifériás szövetekböl (részben az érfalból is) a májba. Ez a feladat alapvető az egész szervezet cholesterin-egyensúlya szempontjából, mivel szervezetünk egyetlen sejtje sem képes a cholesteringyürű bontására. A máj viszont részben az epébe, részben epesav formájában a bélbe kiválasztja a visszaszállított cholesterint, ezáltal biztosítva a "felesleg" eltávolítását. Ezenkívül a HDL gátolni képes az LDL érfalba történö lerakódását, ill. oxidációját.^32,33 Számos experimentális és klinikai epidemiológiai adat szól amellett, hogy a HDL gátolja az atherosclerosis folyamatát.

A HDL különböző szubtípusainak keletkezése és ezen szubtípusok egymásba történő átalakulása [(1) pont] meglehetösen bonyolult és komplex folyamat.^34,35,36 Tény, hogy a metabolikus szindrómára ezen protektív cholesterin-frakció (ezenbelül elsősorban a fő védöfrakciónak tartott HDL-2, ill. a kizárólag Apo-AI-et tartalmazó partikulumok) kifejezett csökkenése a jellemző. A HDL-szint negatívan korrelál a TG-szinttel, a centrális obesitas mértékével és az inzulinszinttel de pozitívan korrelál az inzulinszenzitivitással.³⁷ Tekintettel a TG-szint és a HDL-szint közötti szignifikáns negatív korrelációra, ellentmondó adatokat közöltek arra vonatkozóan, hogy metabolikus szindrómában az alacsony HDL- vagy a magas TG-szint tekinthetö-e a fő cardiovascularis rizikótényezőnek. Egy multivariáns logaritmikus regresszióanalízis szerint mind a magas TG-, mind pedig az alacsony HDL-2-szint önálló, független rizikótényezőnek tekinthető.⁷

* * *

Az ismertetett eltérések alapján nyilvánvaló, hogy metabolikus szindrómában a lipidanyagcsere atherogen irányba tolódik el. A magas (éhomi és/vagy postprandialis) TG-szint, a fokozott VLDL- (ezen belül elsősorban a VLDL-1-) szekréció, a small dense LDL nagyobb arányú képződés végül is a lipidoxidáció fokozódásához vezet. A magasabb vércukorszint miatt pedig nő a glikált lipoproteinek aránya, amelyek szintén fokozottan hajlamosak az oxidációra.³⁸ E kóros, ill. módosult lipoproteinek nem a normális metabolikus úton, a máj LDL-receptorain át távolítódnak el a keringésböl, hanem a macrophagok scavenger receptoraihoz kötödnek.³⁹

A macrophagok mellett az érfal módosult simaizomelemei is nagy mennyiségben vesznek fel cholesterint. Utóbbiak az érfal simaizomrétegéböl származnak, és a magas inzulinszint hatására egyrészt proliferálódnak, másrészt bevándorolnak a tunica mediából az intimába, ily módon jönnek létre az ún. myointimalis sejtek (egyes vizsgálatok szerint az inzulin külön-külön receptorokon fejti ki metabolikus és proliferatív hatását, emiatt a proliferatív hatás inzulinrezisztenciában is érvényesül). Az intimában felhalmozódott, cholesterinnel túltelített sejtekböl alakul ki az atheroma. Az alacsony HDL-szint miatt a cholesterin eltávolítása az érfalból lelassul, a primer plaque egyre nő. Az oxidált LDL ugyanakkor toxikus hatást fejt ki az endothelsejtekre. Normális körülmények között az endothel böven termel olyan anyagokat, amelyek egyrészt értágító hatásúak (nitrogén-monoxid, prostacyclin), másrészt gátolják a thrombocyták és a monocyták érfalhoz történő vándorlását, ill. a simaizom-proliferációt. E faktorok egyensúlyban vannak a vasoconstrictiót és thrombocyta-aggregációt fokozó tényezőkkel. Az oxidált LDL hatására a vasodilatativ endothelfunkciók károsodnak, és túlsúlyba kerülnek a vasoconstrictor tényezők (endothelin, thromboxan-A2, prostaglandin-H2). Ugyanakkor az oxidált LDL maga is kemotaktikus hatású, és stimulálja a monocyta-macrophag sejtek, ill. a simaizomelemek migrációját. Így egyrészt fokozódik a vasoconstrictio, másrészt az érfalhoz aggregálódott thrombocyták az ér lumene felöl, a növekvő atheroma pedig az érfal felöl szükíti egyre tovább az átmérőt.⁴⁰ Mivel a haemostasis egyensúlya az alvadás irányába tolódott el, az aggregálódott thrombocyták halmaza egyre nő. A puha primer plaque (ún. soft plaque) felett az egyre nagyobb mechanikai hatásnak kitett szűkület helyén végül is előbb vagy utóbb bereped az érfal, és a fissura helyén thrombosis alakul ki, ami az érfal teljes elzáródásához vezethet. Amint a leírásból nyilvánvaló, a metabolikus szindróma atherogen történései az atherosclerosis több nagy elméletét (lipid-teória, thrombogen-teória, érfal-proliferáció, endothel dysfunctio stb.) is összekapcsolják. Mindez érthetövé teszi a metabolikus szindrómában szenvedökön kimutatott emelkedett cardiovascularis morbiditást és mortalitást, és minél korábbi, erélyes lipidcsökkentő kezelést tesz szükségessé.

IRODALOM

1. Dubrey, SV, Reaweley, DR, Seed, M: Risk factors for cardiovascular disease in IDDM. Diabetes 43: 831–835, 1994.

2. Jenkins, AJ, Steele, JS, Janus, ED, Best, JD: Increased plasma apolipoprotein (a) levels in IDDM patients with microalbuminuria. Diabeles 40: 787–790, 1991.

3. Groop, PH, Viberti, GC, Elliott, TG, Friedman, R, Mackie, A, Ehnholm, C, Jauhiainen, M. Taskinen, MR: Lipoprotein(a) in type 1 diabetic patients with renal disease. Diabetic Medicine 11: 961–967, 1994.

4. Genest, J, Sniderman, A, Cianflone, K, Teng, B, Wacholder, S, Marcel, Y. Kwiterovich. P: Hyperapobetalipoproteinemia: plasma lipoprotein responses to oral fal load. Arteriosclerosis 6: 297–304, 1986.

5. Scheeman, BO, Kotite, L, Todd, KM, havel JR: Relationships between the responses of triglyceride-rich lipoproteins in blood plasma containing apoliporpoteins B48 and B100 to a fat-containing meal in normolipidemic humans. Proc Natl Acad Sci USA 90: 2069–2073, 1993.

6. Karpe, F, Steiner, G, Olivecrona, T, Carlson, LA. Hamsten, A: Metabolism of triglyceride-rich liporpoteins during alimentary lipemia. J Lipid Res 29: 925–936, 1988.

7. Patsch, JR, Miesenböck, G, Hopferwieser, T, Mühberger, V, Knapp, E, Dunn, JK, Gotto, AM Jr, Patsch, W: Relation of triglyceride metabolism and coronary artery disease: studies in the prostprandial state. Arterioscler Thromb 12: 1336–1345, 1992.

8. Zilversmit, DB: Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation 60: 473–485, 1979.

9. Kirchmair, R, Ebenbichler, CF, Patsch, JR: Post-prandial lipaemia. (In: Betteridge DJ., Bailliere Tindall, and Dyslipidaemia. Bailliere's Clinical Endocrinology Metabolism, ed. 1995) pp. 705–720.

10. Chen, YD, Swami, S, Skowronski, R. Coulston, A, Reawen, GM: Differences in postprandial lipemia between patients with normal glucose tolerance and non-insulindependent diabetes mellitus. J Clin Endocrin Metab 76: 172–177, 1993.

11. Schrezenmeir, J, Keppler, I, Fenselau, S, Weber, P, Biesalski, HK, Probst, PR, Laue, C, Zuchhold, HD, Prellwitz, W, Beyer, J: The phenomenon of high-triglyceride response to an oral lipid load in healthy subjects and its link to the metabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci 683: 302–314, 1993.

12. Philips, NR, Waters, D, Havel JR: Plasma lipoproteins and progression of coronary artery disease evaluated by angiography and clinical events. Circulation 88: 2762–2770, 1993.

13. Malmström, K, Packard, JC, Caslake, M, Bedford, D. Stewart, P, Yki-Jarvinen, H. Shepherd, J, Taskinen, MR: Defective regulation of triglyceride metabolism by insulin in the liver in NIDDM Diabetologia 40: 454–462, 1997.

14. Goebel, R, Garnick, M, Berman, M: A new model for low density apoprotein kinetics: evidence for two labelled moieties. Circulation 54 (Suppl): 11–14, 1976.

15. Krauss, RM, Burke, DJ: Identification of multiple subclasses of plasma low density lipoproteins in normal humans. J Lipid Res 23: 97–104, 1982.

16. McKeone, BJ, Patsch, JR, Pownall, HJ: Plasma triglycerides determine low density lipoprotein composition, physical properties and cell specific binding. J Clin Invest 91: 1926–1933, 1993.

17. Feingold, KR, Grunfeld, C, Pang, M, Dorrler, D, Krauss, KM: LDL subclass phenotypes and triglyceride metabolism in non-insulin dependent diabetes. Arterioscler Thromh 12: 1496–1502. 1992.

18. Reaven, GM, Chen, YD, Jeppesen, J, Maheux, P, Krauss, RM: Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense, low density lipoprotein particles. J Clin Invest 92: 141–146, 1993.

19. Detwart, MW, Laker, MF, Dyer, RG, Game, F, Mitcheson, J, Winocour, PH, Alberti, KGMM: Lipoprotein compositional abnormalities and insulin resistancc in Type II diabetic patients with mild hyperlipidemia. Arterioscler Thromb 13: 1l46–1052, 1993.

20. De Graaf, J, Huk-Lemmers, HLM, Hectors, PNM, Demacker, PNM, Hendricks, JCM, Stalenhoef, AFH: Enhanced susceptibility to in vitro oxidation of the dense low density lipoprotein subfractions in healthy subjects. Arterioscler Thromb 11: 298–306, 1991.

21. Austin, MA, Breslow, JL, Hennekens, CH,. Buring, JE, Willet, WC, Krauss, RM: Low density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction. JAMA 260: 1917–1921, 1988.

22. Griffin, BA, Freeman, DJ, Tait, GW: Role of plasma triglyceride in the regulation of plasma low density lipoprotein (LDL) subfractions: relative contribution of small, dense LDL to coronary heart disease risk. Atherosclerosis 106: 241–253, 1994.

23. Reaven, GM: Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition. Annu Rev Med 44: 121–131, 1993.

24. Sorge, F, Schwartzkopf, W, Neuhaus, GA: Insulin response to oral glucose in patients with a previous myocardial infarction and in patients with peripheral vascular disease: hyperinsulinism and its relationships to hypertriglyceridemia and overweight. Diabetes 25: 586–594, 1976.

25. Stamfer, MJ, Krauss, RM, Ma, J: A prospective study of triglyceride level, low density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA 276: 882–888, 1996.

26. Fontbonne, A, Thibault, N, Eschwege, E, Ducimetiere, P: Body fat distribution and coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance and diabetes mellitus: the Paris Prospective Study, 15-year follow-up. Diabetologia 35: 464–468, 1992.

27. Uusitupa, MIJ, Niskanen, LK, Sütonen, O, Voutilainen, E, Pyoröla, K: 5-year incidence of atheroscleotic vascular disease in relation to general risk factors, insulin level, and abnormalities in lipoprotein composition in non-insulin-dependent and non diabetic sub-jects. Circulation 82: 27–36, 1990.

28. Mitropoulos, KA: Hypercoagulability and factor VII in hypertriglyceridemia. Semin Thromb Hemost 14: 246–252, 1988.

29. Skartlien, AH, Lyberg-Beckmann, S, Holme, I, Hjermann, I, Pydz, H: Effect of alteration in triglyceride levels on factor VII-phospholipid complexes in plasma. Atherosclerosis 9: 798–80l, 1989.

30. Crutchley, DJ, McPhee, GV, Terris, MF, Canossa-Terris, MA: Levels of three hemostatic factors in relation to serum lipids: monocyte procoagulant activity, tissue plasminogen activator, and type-1 plasminogen activatir inhibitor. Atherosclerosis 9: 934–939, 1989.

31. Barrowclife, TW, Gray, E, Kerry, PJ, Gutteridge, JMC: Triglyceride-rich lipoproteins are responsible for thrombin generation induced by lipid peroxides. Thromb Haemost 52: 7–10, 1984.

32. Khoo, JC, Miller, E, McLoughlin, P, Steinberg, D: Prevention of low density lipoprotein aggregation by high density lipoprotein or apolipoprotein A-1. J Lipid Res 31: 645–658, 1990.

33. Parthasarathy, S, Barnett, J, Fong, LG: High density lipoprotein inhibits the oxidative modification of low density lipoprotein. Biochim Biophys Acta 1044: 275–283, 1990.

34. Romics L: Zsíranyagcsere-zavarok a mindennapi gyakorlatban. Golden Book, Budapest, 1995.

35. Romics L: Lipidanyagcsere-zavar és atherosclerosis diabetes mellitusban. [In: Halmos T, Jermendy Gy. (szerk.:) Diabetes mellitus. Medicina, Budapest, 1997] pp. 480–494.

36. Szollár L: A lipidanyagcsere zavarai. [In: Szollár L. (szerk.) Kórélettan, Semmelweis, Budapest, 1996] pp. 211–229.

37. Pollare, T, Lithell, H, Berne, C: Insulin resistance is a characteristic feature of primary hypertension independent of obesity. Metabolism 39: 167–174, 1990.

38. Bowie, A, Owens, D, Collins, P, Johnson, A, Tomkin, GH: Glycosylated low density lipoprotein is more sensitive to oxidation: implications for the diabetic patients? Atherosclerosis 102: 63–67. 1993.

39. Sobenin, IA, Tertov, VV, Koschinsky, T, Bunting, CE, Slavina, ES, Dedov, II, Orekhov, AN: Modified low-density lipoprotein from diabetic patients causes cholesterol accumulation in human intimal aortic cells. Atherosclerosis 100: 41 –54, 1993.

40. Lüscher, TF, Tanner, FC, Noll, G: Lipids and endothelial function: effects of lipid lowering and other therapeutic interventions. Curr Op Lipidol 7: 234–240, 1996.