Semmelweis Orvostudományi Egyetem, I. Belgyógyászati Klinika
LIPIDANYAGCSERE-ZAVAROK
CUKORBETEGSÉGBEN II. TERÁPIÁS LEHETÖSÉGEK
Gerő László dr.
Összefoglalás
Szerző a dolgozatban a metabolikus
szindrómában észlelt lipideltérések terápiáját foglalja össze. Amennyiben az
életmódváltoztatás és adekvát diéta 3–6 hónap alatt nem normalizálja a
lipidparamétereket, lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés indokolt. A magas TG-,
alacsony HDL-cholesterin-szint miatt elsősorban fibrát-készítmények vagy acipimox
adása ájánlható. Ha azonban az LDL-cholesterin szintje is emelkedett, a
fibrát-kezelés statinok adásával kombinálható. A megfelelő lipidcsökkentö
kezelés az atheroscleroticus plaque regresszióját, a vascularis halálozás
csökkenését eredményezi.
Kulcsszavak: fibrátok,
statinok, plaque regresszió
Disorders of lipid metabolism in
diabetes mellitus. II. Therapeutical interventions
Summary
The therapy of lipid alterations in
metabolic syndrome is reviewed by the author. If change in life style and adequate diet
fails to normalize the abnormal lipid parameters, the use of lipid lowering drugs is
necessary. In case of high triglyceride and low HDL-cholesterol, fibrate derivatives or
acipimox are advised as the choice of therapy. If, however, the serum level of
LDL-cholesterol is also elevated, the combined use of fibrates and statins is recommanded.
The appropriate lipid lowering therapy may result in the regression of the atherosclerotic
plaque with a consequent decrease in cardiovascular mortality.
Key words: fibrates, statins,
plaque regression
Jól beállított I-es típusú cukorbetegségben gyakorlatilag nem alakul ki
jellegzetes lipidanyagcsereeltérés. A teendő tehát – éppen úgy, mint az egyéb
komplikációk megelőzése céljából – a szénhidrátanyagcsere minél tökéletesebb
beállítása.
A II-es típusú cukorbetegségben, ill. a metabolikus szindrómában a betegségre
jellemző, sajátos lipideltérések alakul(hat)nak ki. Bár ezen eltérések egy része a
szénhidrát-anyagcsere jobb beállításával némileg mérsékelhető (pl. a
vércukorszint erélyes csökkentésével a TG-szint is csökken), az esetek
többségében még speciális lipidcsökkentő terápiára is szükség van. Az
alábbiakban ezen terápiás lehetőségek áttekintése következik.
(1) Életmód-változtatás és diéta
A II-es típusú diabetesben, ill. metabolikus szindrómában szenvedő betegek
döntő többsége elhízott, életmódjukra pedig a mozgásszegénység a jellemző.
Egzakt adatok bizonyítják, hogy mérsékelt, de rendszeres fizikai aktivitás NIDDM-es
betegekben csökkenti a szabadzsírsav- és a TG-szintet (mivel fokozza ezen vegyületek
oxidációját az izomszövetben), mérsékeli a visceralis elhízást, és ezzel
arányosan növeli az inzulinszenzitivitást.1 Rendszeres testmozgás, ill. a
testsúly csökkentése kivédi az IGT.NIDDM progressziót.2 Ismert tény, hogy a HDL-szint
legerősebben a rendszeres fizikai tréninggel emelhető. Manifeszt NIDDM-ben a
súlycsökkenés fokozza az inzulinszenzitivitást, csökkenti a VLDL- és növeli a
HDL-szintet.3 E korai megfigyeléseket számos
utánvizsgálat megerősítette.
A hyperlipidaemia diétás kezeléséröl, annak gyakorlati kérdéseiröl több
kitünő hazai összefoglaló közlemény, ill. kézikönyv áll rendelkezésre, ezért
jelen dolgozat csak néhány speciális diétás kérdést érint.
Az omega-3-zsírsavak diétás alkalmazása metabolikus szindrómában is
egyértelműen ajánlott, mivel csökkentik a szérum TG-szintjét és a vér
viszkozitását, gátolják a thrombocyták aggregációs készségét. Nagy mennyiségben
tartalmaznak omega-3-zsírsavakat a tengeri halak, illetve az édesvízi halak közül a
busa. Rendszeres fogyasztásuk alacsonyabb Lp(a)- és vérnyomás-szinttel is társult.4 Egyes vizsgálatok szerint a
vércukorszintet emelték,5,6 újabb vizsgálatok azonban ezt nem
erősítették meg.7,8 Ugyanakkor mindegyik tanulmány
kiemelte az LDLcholesterin szintjének egyidejű növekedését. Az omega-3-zsírsavak
rendszeres diétás használata mellett tehát az LDL-szint kompenzáló
csökkentéséröl is gondoskodni kell. További problémát jelenthet, hogy az
omega-3-zsírsavak metabolizmusa során nagy mennyiségben képződnek szabad gyökök,
és emiatt is nöhet az oxidált LDL mennyisége. Mindezen mellékhatások ellenére is e
többszörösen telítetlen zsírsavak erősen antiatherogen hatásúak. Ennek fő oka
egyrészt a már említett thrombocyta-aggregációt gátló hatás, másrészt az a
tény, hogy fogyasztásuk során az erősen vasoconstrictor hatású thromboxan-A2 helyett
thromboxan-A3 keletkezik, amelynek érszükítő hatása elhanyagolható. Ugyanakkor
prostacyclin- 2 helyett is prostacyclin-3 képződik, de ez a variáns éppen olyan
hatékony értágító és thrombocytaaggregáció-gátló, mint az eredeti vegyület. Ez
magyarázza azt a megfigyelést, hogy e zsírsavak fogyasztása kismértékben még a
vérnyomást is csökkenti.
Néhány ionról, ill. nyomelemröl (magnézium, cink, mangán, króm)
bebizonyosodott, hogy LDL-cholesterin-szintet csökkentő és HDL-cholesterin-szintet
növelő hatásúak, söt a magnézium gátolja a thrombocytaaggregációt is. Bár több
patikai készítmény is nagy mennyiségben tartalmazza ezen elemeket, a teljes örlésü
liszt, a korpás termékek, a búzacsíra és szója fogyasztásával is megfelelő
mennyiségben bejuttathatók a szervezetbe.
(2) Gyógyszeres kezelés
Sajnálatos módon az NIDDM-es betegek többségén a lipdanyagcsere eltérései a
fent leírt módszerek együttes alkalmazásával sem szüntethetök meg. Olyen esetekben,
amikor a lipidszintek 3–6 hónapon át tartó adekvát diéta és megfelelő fizikai
aktivitás ellenére is magasak maradnak, és különösen akkor, ha a metabolikus
szindrómára jellemző egyéb veszélyeztető tényezők (android elhízás, hypertonia,
kóros haemostasis paraméterek), valamint exogén rizikófaktorok (pl. dohányzás)
egyidejű halmozódása is igazolható, elengedhetetlen a gyógyszeres kezelés.
A lipidcsökkentő gyógyszerek különböző típusainak alkalmazására
vonatkozóan mind nemzetközileg, mind hazánkban egységes elvek alakultak ki.9,10 Ezek szerint a döntöen
TG-szint-emelkedéssel járó kórképekben a fibrátok és a nikotinsav, a döntöen
cholesterinszint-emelkedéssel járó állapotokban statinok, epesavkötő gyanták
(esetleg probucol) és szintén nikotinsav a választandó szer.
(2.1) Fibrátok
A metabolikus szindrómára a vér magas TG-, alacsony HDL-koncentrációja
jellemző. Az első választandó szer tehát valamelyik fibrát-készítmény. Hazánkban
jelenleg a gemfibrozil, a bezafibrát és a fenofibrát érhető el.
A fibrátok csökkentik a máj VLDL-termelését, ugyanakkor fokozzák a
lipoproteinlipáz (LpL) aktivitását, növelvén ezzel a TG hidrolízisét, vagyis két
úton is csökkentik a VLDL-koncentrációt. Alkalmazásuk során a TG-szint jelentős,
mintegy 35–55%-os csökkenése érhető el, ugyanakkor a HDL-szint átlagosan 10%-kal
emelkedik. Az LDL-szint kisebb mértékben – általában 10–15%-kal –, de szintén
csökken. Egyes esetekben viszont, amikor a kiindulási VLDL-cholesterin-szint magas volt,
a fibrátkezelés során az LDL enyhe emelkedését figyelték meg. Ennek oka az, hogy a
felgyorsult VLDL.IDL.LDL átalakulással a májsejtek fokozott LDL-felvétele nem mindig
képes lépést tartani.
Ezen túlmenöen a fibrátok (elsősorban a bezafibrát, de részben a fenofibrát
is) jelentősen, mintegy 20–40%-kal képesek csökkenteni a plazma
fibrinogén-koncentrációját. A csökkenés mértéke részben dózisfüggő, részben a
kiindulási fibrinogénszinttöl függ. Mivel az emelkedett fibrinogénszint független
cardiovascularis rizikótényezőnek tekinthető, csökkenése szintén hozzájárul a
vascularis mortalitás mérséklödéséhez.11,12,13 Csökkentik a fibrátok a vér
viszkozitását és a thrombocytaaggregációt is.
Fontos még hangsúlyozni, hogy a fibrátok LpL-aktivitást növelő hatása
különösen kedvező a postprandialis hyperlipidaemia eseteiben (ez az eltérés pedig a
metabolikus szindróma egyik jellegzetes lipidanyagcsere-zavara). Diabeteses betegeken
leírták még az LDL-részecskék nagyságának növekedését (azaz a „small dense”
frakció arányának csökkenését) a fibrátkezelés során.14
A fenti biokémiai változások előnyös hosszú távú klinikai hatásait több
prospektív tanulmány is megerősítette. Cesarone és mtsai nagy beteganyagon,
közöttük 372 diabeteses betegen 4 éven át követték az atherosclerosis
progresszióját. A betegcsoport fele-fele részben bezafibrátot vagy placebót kapott,
az érelváltozásokat évente ismételt, nagy feloldású UH-vizsgálattal
ellenőrizték. Négy év után a progressziós ráta szignifikánsan alacsonyabb volt
(p<0,05) a bezafibráttal kezelt csoportban.15
Az utóbbi évek egyik legjelentősebb prospektív fibrát-tanulmányában, a
BECAIT-vizsgálatban skandináv szerzők 5 éven át követték a kvantitatív
angiographiával kimutatható scleroticus érelváltozásokat.
A vizsgálatba bevont 92 postinfarctusos beteg közül 47 kapott bezafibrátot, 45
pedig placebo- készítményt. A fibrátot szedő betegeken a focalis atheroslcerosis
progressziójának lelassulását lehetett egyértelműen igazolni. Ezzel párhuzamosan a
cardialis események gyakorisága is szignifikánsan (p=0,02) ritkább volt a fibráttal
kezelt csoportban. E kedvező klinikai változásokat az össz-cholesterin, a
VLDL-cholesterin és az Apo-B, valamint a fibrinogén koncentrációjának csökkenése
és a HDL, ill. Apo-AI szintjének egyidejű jelentős emelkedése kísérte.16
A BECAIT-vizsgálatot nem diabeteses vagy metabolikus szindrómában szenvedö
betegeken végezték. Egy korábbi vizsgálatban, a Helsinki Heart Study-ban
gemfibrozillal, ill. placebóval kezeltek 4081 beteget. Az 5 éves követés végére a
TG-szint 35%-kal, az infarctus gyakorisága 34%kal csökkent a fibráttal kezelt
csoportban. Ebben a vizsgálatban szerepelt egy diabeteses alcsoport is, amelyen
hasonlóan jó eredményeket detektáltak, de a kis esetszám miatt ez nem bizonyult
szignifikánsnak.17 Sajnálatos módon az elmúlt
években végzett nagy esetszámú, prospektív intervenciós tanulmányok, ill.
kvantitatív regressziós vizsgálatok döntő többségében a betegek besorolásakor a
diabetes kizáró okként szerepelt. Emiatt jelenleg is csak szórványos tapasztalat áll
rendelkezésre diabeteses betegekkel kapcsolatban, metabolikus szindrómában szenvedö
egyének lipidcsökkentő kezelésére vonatkozóan pedig egyáltalán nincs prospektív
tanulmány. Ezért csupán a nem-diabeteses populáción nyert adatokból vonhatunk le
következtetéseket a diabeteses betegekre vonatkozóan is. Részben ugyanez érvényes a
később említendő statin-vizsgálatokra is.
(2.2) Nikotinsav
A nikotinsav fő hatása a szöveti lipolízis gátlása. Ezáltal csökken a
szérum szabadzsírsav-tartalma, és részben a csökkent szubsztrát-kínálat miatt,
részben azonban a nikotinsav direkt hatása folytán is csökken a májbeli
VLDL-szintézis. A szérum TG-szintje mintegy 20–30%-kal lesz alacsonyabb.
Kisebb mértékben, de csökken az LDL mennyisége is, és emelkedik a HDL-szint.
Sajnos a szer jelentős mellékhatásai (flush, vérnyomásesés, fejfájás, peptikus
fekély exacerbatiója stb.) alkalmazását korlátozzák. Ezenkívül csökkenti a
glukóztoleranciát, ezért adása inzulinrezisztens állapotokban kifejezetten
ellenjavallt. Magyarországon amúgy sem áll rendelkezésre megfelelő
nikotinsav-készítmény. Az acidum nicotinicum 50 mg-os kiszerelése mintegy 15–20%-át
képezi a hatékony dózisnak.
A nikotinsav analógja (acipimox, Olbetam) a nikotinsavhoz hasonló előnyös
tulajdonságokkal rendelkezik, de nincs annyi mellékhatása és nem rontja a
glukóztoleranciát, ezért adása kifejezetten javasolt II-es típusú diabetesben, akár
önmagában is. Alkalmazása során mind a lipidprofil, mind a szénhidrát-anyagcsere
javulását észlelték.18,19,20
(2.3) HMG-CoA-reduktáz inhibítorok
E vegyületek (az ún. statinok) a cholesterin intracelluláris szintézisét
gátolják. A HMG-CoA-ból redukció során lesz mevalonsav. Ez a reakció a cholesterin
szintézis korai lépése. A redukciót katalizáló enzim aktivitásának gátlásával
lelassul az intracelluláris cholesterin szintézis, csökken a sejtek cholesterin
tartalma, és emiatt nő a májsejtek felszínén az LDL-receptorok száma, ezáltal
fokozódik az LDL hepatikus extrakciója.
Mindezek következében az össz- és az LDL-cholesterin jelentősen,
készítménytöl és gyógyszerdózistól függöen átlagosan 30–50%-kal csökken.
Kisebb mértékben (mintegy 5–15%-kal) csökken a TG-szint is, és kb. ugyanilyen
mértékben emelkedik a HDL-cholesterin koncentrációja.21,22 A lipidszintek kedvezö
befolyásolásán túl a statin-vegyületek egyéb, az atherosclerosis kivédését
szolgáló hatását is leírták: pl. az érfalban gátolják a simaizomelemek
proliferációját, javítják az endothelfunkciót, s ezenkívül antithromboticus
hatást is kifejtenek. Mellékhatást viszonylag ritkán okoznak: a transzaminázok,
esetleg a creatin-kináz (CK) szintje emelkedhet a kezelés alatt, utóbbit igen ritkán
myositis, esetleg rhabdomyolysis kisérheti. Ezen utóbbi mellékhatás inkább csak
olyankor fordul elő, ha a statinokat velük interferáló gyógyszerekkel együtt
alkalmazzák (ilyen gyógyszerek pl. a makrolid antibiotikumok, a cyclosporin A, valamint
a fibrátok és a nikotinsav).
A statinok kedvező hatását az atherosclerosis progressziójára és a
cardiovascularis szövődmények kivédésére ma már igen nagy számú prospektív
vizsgálat igazolja.23
A jól ismert 4S-vizsgálatban a mintegy 5 és fél éves simvastatin-kezelés
szignifikánsan csökkentette mind a teljes mortalitást, mind pedig a cardiovascularis
vagy egyéb atheroscleroticus eseményeket (p<0,001–0,0001). A 4444 beteg közül 202
volt diabeteses, a rájuk vonatkozó kiegészítő statisztikai analízist utólag Pyörälä
és mtsai végezték el. Az eredmények szerint a cardiovascularis, ill. egyéb
atheroscleroticus események a diabeteses betegeken is szignifikánsan ritkábbá váltak
a simvastatin-kezelés során (p=0,002, ill. 0,015). Ugyanakkor az össz-mortalitás
csökkenése a diabeteses betegeken nem volt szignifikáns mértékű (p=0,087). Ennek oka
talán a viszonylag kis esetszám lehetett: 105 simvastatinnal kezelt beteg a 97
placebóval kezelt kontroll beteggel szemben. 24
A CARE-vizsgálatban25 4159, korábban myocardialis
infarctust szenvedett beteget kezeltek 5 éven át pravastatinnal, ill. placebóval.
Közülük 586 (14%) volt diabeteses. Az összes coronariaesemény 23%-kal csökkent a
teljes beteganyagon (p<0,001) és 25%-kal a diabeteses alcsoportban (p<0,05).
Hasonló eredményeket hozott a primer intervenciót alkalmazó WOSCOPS-vizsgálat is.26
A fenti vizsgálatok amellett szólnak, hogy diabeteses hyperlipidaemiában a
statin-készítmények is hasznosak lehetnek. Bár a „magas TG – alacsony HDL”
konstelláció elsősorban fibrát-kezelést indokol, ha a szérum cholesterin szintje
magas és a fibrát-kezelésre nem csökken (vagy az LDL-szint esetleg még növekszik
is), indokolt a fibrátok és a statinok kombinációja. Már az 1980-as évek végén
beszámoltak a két szer együttes adásának kedvező hatásáról.27 Ennek ellenére e kombinatív kezelés
szélesebb körű alkalmazását sokáig visszatartotta az a (részben jogos) félelem,
hogy az egyébként igen ritka rhabdomyolysis (amely mindkét vegyületcsoport
mellékhatása lehet) a kombinált kezelés alatt nagyobb gyakorisággal lép majd fel. Az
utóbbi időben azonban egyre többen törnek lándzsát a kis dózisú fibrát –statin
kombináció mellett, és úgy tűnik, hogy a mellékhatások száma és súlyossága nem
nő a kombinált kezelés során.28,29,30
A fenti tények alapján revideálni kell azt is, hogy melyik az „ideális”
cholesterin-tartomány NIDDM-ben, illetve metabolikus szindrómában. A korábbi, 6,2
mmol/l körüli koncentrációt, mint a normális tartomány felső határát, már
évekkel ezelőtt felváltotta az 5,2 mmol/l szint. A REGRESStanulmány szerint még a
„magas normális” tartományban lévő cholesterinszint 4,5–4,0 mmol/l-re történö
csökkentése is (ez kb. 2,3–2,6 mmol-os LDL-cholesterin-szintet jelent) a
coronaria-morbiditás és -mortalitás csökkenését, a coronariaperfúzió
stabilizálódását vagy javulását vonta maga után.31
Ugyanakkor az alacsony (más vizsgálatok szerint a gyorsan csökkenö)
cholesterinszint növelte a daganatos betegségek és a depressio, utóbbi következtében
az erőszakos halál előfordulási gyakoriságát. 32 Egyes megfigyelések szerint nőtt a
haemorrhagiás stroke gyakorisága is.33 Mindez kiegyenlítette a
cardiovascularis halálozás csökkenését, és így a kezelés során az
összhalálozás lényegében változatlan maradt. későbbi tanulmányok ezt nem
erősítették meg: az utóbbi években végzett többéves statin-kezelési
vizsgálatokban mind a cardiovascularis, mind az összhalálozás szignifikáns
csökkenését találták.34 A kérdés ennek ellenére nem
tekinthető véglegesen lezártnak. 35,36,37
A várható kockázat/haszon arányt figyelembe véve a többszörösen
veszélyeztetett, vascularis történésen már átesett betegek gyógyszeres kezelése
(azaz a szekunder prevenció) egyértelműen indokoltnak látszik, de valószínű, hogy a
fent megadott értéktartomány alá nem érdemes a cholesterinszintet csökkenteni.
Fiatal, familiáris cardiovascularis terheltségtöl mentes, csupán biokémiai
kockázatot hordozó egyéneken azonban ameddig a laboratóriumi leletek lehetővé
teszik, a nem-farmakológiai lipidcsökkentő eljárásokat kell alkalmazni.
(2.4) Antioxidánsok
A probucol mintegy 10–20%-kal csökkenti az LDL-cholesterin szintjét,
feltehetőleg fokozván annak katabolizmusát. Ezenkívül kifejezett antioxidáns
hatással is rendelkezik. Lassítja azonban az Apo-A1 szintézisét is, és emiatt kb.
ugyanolyan arányban csökkenti a HDL (ezen belül a HDL2) koncentrációját is, mint
amennyivel a szérum LDL-szintjét, vagyis metabolikus szindrómában adása
meggondolandó.
A fentieken kívül a probucol az EKG-n QT-megnyúlást okoz, ami veszélyes
arrhythmiák kiindulása lehet. Bár emberen még nem észleltek ilyen fatális
szövődményt, a fent felsorolt szempontok alapján a probucol metabolikus szindrómában
nem tartozik az elsövonalbeli terápiás készítmények közé.
Az E-vitamin (a-tocoferol) dózisfüggöen gátolja az LDL oxidációját. Emellett
kedvezöen befolyásolja az alvadást, csökkenti a thrombocytaaggregációt. Bizonyos
mértékig csökkenti a glikáció folyamatát. Mindezek alapján metabolikus
szindrómában adjuváns szerként szerepelhet. Vele együtt C-vitamin adását is
ajánlják (tudnunk kell, hogy e két vitamin – többek között – magában az
LDL-molekulában is nagy mennyiségben fordul elö: a lipofil magban a-tocoferol, a
fehérjeburokban C-vitamin található. Az LDL-molekula tehát „önmaga” is védekezik
az oxidációval szemben.
Az LDL oxidációja sejtmentes közegben is végbemegy. Az oxidációt a vas- és
rézionok katalizálják (a habos sejtekben vasdepozíció, a humán atherosclerotikus
plaque-ban nagymennyiségű ferritin mutatható ki). Kelátokkal a szervezetben lévő vas
redukálható, és ezáltal az LDL oxidációja is csökkenthető. E reakció terápiás
alkalmazása még nem megoldott.
(2.5) Biguanidok
A biguanid-készítmények közül a metformin az utóbbi években az érdeklödés
elöterébe került.
Két évtizeddel ezelőtt, a jól ismert (és sokat vitatott) UGDP-vizsgálatban a
biguaniddal kezelt csoport cardiovascularis halálozása szignifikánsan nött, és ez a
biguanidok általános visszaszorulását vonta maga után – bár a vizsgálatban csak a
fenformint tesztelték. Az elmúlt években azonban a metforminról igazolódott, hogy
adása során NIDDM-es betegek össz- és LDL-cholesterin-, valamint TG-szintje
szignifikánsan csökkent.
Egyúttal mérséklödött az inzulinrezisztencia és javult a
szénhidrát-anyagcsere egyensúlya. 38,39 Mindez a szérum inzulinszintjének
és a betegek testsúlyának növekedése nélkül történt – ami lényeges
különbség pl. a sulfanylurea kezeléssel szemben. A metformin tehát egyértelműen
ajánlható szer mind metabolikus szindrómában, mind manifeszt NIDDM-ben.
* * *
A leírtak alapján nyilvánvaló, hogy megfelelő lipidszint-csökkentö
kezeléssel a cardiovascularis halálozás jelentősen javítható. Kvantitatív
angiographiás és nagy feloldású ultrahang-vizsgálatok igazolták, hogy az adekvát
lipidcsökkentés az atheroscleroticus folyamat progresszióját lelassítja, esetleg
vissza is fordítja. A prospektív klinikai vizsgálatok egyúttal a vascularis
események, ill. halálozás szignifikáns csökkenését mutatták. Ezzel kapcsolatban ki
kell emelni, hogy a vizsgálatok eredményei szerint a cardiovascularis halálozás
nagyobb mértékben csökkent, mint amennyire az a plaque regressziójából, ill. az
érlumen változásának mértékéböl várható lett volna. E jelenség magyarázata az,
hogy az ún. soft plaque cholesterintartalmának csökkentése egyben stabilizálja is a
primer plaque-ot, felette az érfal berepedése ritkábbá válik, s így a
thrombosisképződés veszélye is csökken.40 Mindez – az endothelfunkció
egyidejű normalizálódásával – a thromboatherogen folyamatok lassulását, s a
cardiovascularis események rizikójának szignifikáns csökkenését eredményezi.
IRODALOM
1. Akanji, AO, Osifo, E, Kirk M,
Hockaday DR: The effects of changes in nonesterified fatty acid levels on oxidative
metabolism during moderate exercise in patients with non-insulin-dependent diabetes
mellitus. Metabolism 42:426-434, 1993.
2. Mourier, A, Gautier, JF, de
Kerviler, E, Bigard, AX, Villette, JM, Garnier, JP, Duvallet, A, Guezennec, CY,
Cathelineau, G: Mobilization of visceral adipose tissue related to the improvement in
insulin sensitivity in response to physical training in NIDDM. Diabetes Care 20: 385-389,
1997.
3. Schwartz RS: The independent
effects of dietary weight loss and aerobic training on high density lipoproteins and
apolipoprotein A1 concentrations on obese men.
Metabolism 36: 165-171, 1987.
4. Pauletto, P, Puato, M, Caroli,
MG, Casiglia, E, Munhambo, AE, Cazzolato, G, Bon, BG, Angeli, MT, Galli, C, Pessina, AC: Blood
pressure and atherogenic lipoprotein profiles in fish-diet and vegetarian villagers in
Tanzania: the Lugalawa study. Lancet 348: 784-788, 1996.
5. Vessby, B: Dietary
supplementation with N-3-polyunsaturated fatty acids in type 2 diabetes: effects on
glucose homeostasis. Ann NY Acad Sci 683: 244-249, 1993.
6. Kasim, S: Dietary marine fish
oils and insulin action in type 2 diabetes. Ann NY Acad Sci 683: 250-257, 1993.
7. Connor, WE, Prince, MJ, Ullmann,
D, Riddle, M, Hatcher, L, Smith, FE, Wilson, D: The hypertriglyceridemic effect of
fish oil in adult-onset diabetes without adverse glucose control. Ann NY Acad Sci 683:
337-340, 1993.
8. Westerveld, HT, de Graaf, JC, van
Breugel, HHFI, Akkerman, JWN, Sixma, JJ, Erkelens, DW, Banga, JD: Effects of low-dose
EPA-E on glycemic control, lipid profile, lipoprotein (a), platelet aggregation,
viscosity, and platelet and vessel wall interaction in NIDDM. Diabetes Care 16: 683-688,
1993.
9. Az atherosclerosissal összefüggő
zsíranyagcsere-zavarok kezelése. A „Magyar Lipid-Konszenzus Konferencia ajánlása
(összeáll.: Romics L, Szollár L, Zajkás G). Orv Hetil 134: 227-238, 1993.
10. Pados, Gy: A
hyperlipoproteinaemiák kezelési irányelvei. Táplálkozás-Anyagcsere-Diéta 1: 9-14,
1996.
11. Kannel, WB, D’Agostino, RB,
Wilson, PWF, Belanger, AJ, Gagnon DR: Diabetes, fibrinogen, and risk of cardiovascular
disease: The Framingham experience. Am. Heart J. 120: 672-678, 1990.
12. Handa, K, Kono, S, Saku, K,
Sasaki, J, Kawano, T, Sasaki, Y, Hiroki, T, Arakawa, K: Plasma fibrinogen levels as an
independent indicator of severity of coronary atherosclerosis.
13. Ernst, E, Resch, KL: Fibrinogen
as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Int Med
1 18: 956-963, 1993.
14. Lahdenpera, S, Tylli–Kiesi, M,
Vuorinen–Matkkola, H, Kuusi, T, Taskinen, MR: Effects of gemfibrosil on low-density
lipoprotein particle size, density distribution, and composition in patients with type 2
diabetes. Diabetes Care 16: 584-592, 1993.
15. Cesarone, MR, Laurora, G, de
Sanctis, MT, Pomante, T, Belcaro, G: Progression of arterial wall lesions evaluated by
ultrasound biopsy in asymptomatic subjects diabetics and hyperlipidaemics treated with
bezafibrate. 4 year follow-up. Minerva Cardioangiol 40: 15-21, 1992.
16. Ericsson, CG, Hamsten, A,
Nilsson, J, Grip, L, Svane, B, de Faire, U: Angiographic assessment of effects of
bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction
patients. Lancet 347: 849-853, 1996.
17. Helsinki Heart Study: primary
prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidaemia. N Engl J Med 317:
1237-1245, 1987.
18. Saloranta, C, Taskinen, MR,
Widen, E, Harkönen, M, Melander, A, Groop, L: Metabolic consequences of sustained
suppression of free fatty acids by acipimox in patients with NIDDM. Diabetes 42:
1559-1566, 1993.
19. Paragh Gy, Balogh Z, Boda J,
Mohácsi A, Juhász A. Leövey A: Acipimox hatása a diabetes mellitushoz társult
hyperlipoproteinaemiákra. Orv Hetil 134: 121-124, 1993.
20. Saloranta, C, Groop, L,
Ekstrand, A, Franssila–Kallunki, A, Taskinen, MR: The effect of an antilipolytic
agent (acipimox) on the insulin resistance of lipid and glucose metabolism in
hypertriglyceridemic patients. Acta Diabetol 31: 6-13, 1994.
21. Romics L, Karádi I, Csanády M,
Gógl Á, Jánosi A, Ofner P, Tarján J, Varga L, Wórum F, Zeltner Gy: Lovastatin
kezelés hatása a lipoproteinekre. Hazai, nyitott, többcentrumos vizsgálat. Orv Hetil
135: 2187-2191, 1994.
22. Pados Gy: Hazai vizsgálatok
fluvastatinnal. Háziorvosi Továbbképző Szemle 2: 266-268, 1997.
23. Barth, JD: Lipoproteins and
the progression/regression of atherosclerosis. (in: Betteridge, DJ (szerk.): Bailliere’s
Clinical Endocrinology and Metabolism. Dyslipidaemia. (szerk. Betteridge DJ). Bailliere
Tindall, 1995, pp. 849-866.
24. Pyörälä, K, Pedersen, TR,
Kjekshus, J, Faergeman, O, Olsson, AG, Thorgeirsson, G, and the Scandinavian Simvastatin
Study (4S) Group: Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic
patients with coronary heart disease. Diabetes Care 20: 614-620, 1997.
25. Sacks, RM, Pfeffer, MA, Moye,
LA, Rouleau, JL, Rutherford, JD, Cole, TG for the Cholesterol and recurrent events
trial investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial
infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 334: 1001-1009, 1996.
26. Shepherd, J, Cobbe, SM, Ford, I,
Isles, CG, Lorimer, AR, Macfarlane, PW, McKillop, JH, Packard, CJ: Prevention of
coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland
Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 333: 1301-1307, 1995.
27. Garg, A, Grundy, SM: Gemfibrozil
alone or in combination with lovastatin for treatment of hypertriglyceridaemia in NIDDM.
Diabetes 38: 364-372, 1989.
28. Feher, MD, Foxton, J, Banks, D,
Lant, AF, Wray, R: Long-term safety of statin-fibrate combination therapy in patients
with coronary disease. Atherosclerosis 112:265-269, 1995.
29. Karádi I: A fibrátok
szerepe a coronariabetegség regressziójában és a kombinált antilipidaemiás therapia
jelentősége. Cardioscan 1996/2.
30. Romics L: Zsíranyagcsere-zavarok
a mindennapi gyakorlatban. Golden Book, Budapest, 1995.
31. Jukema, JW, Bruschke, AVG, van
Boven, AJ, Reiber, JHC, Bal, ET, Zwinderman, AH, Jansen, H, Boerma, GJM, van Rappart, FM,
Lie, KI for the REGRESS Study Group: Effects of lipid lowering by pravastatin on
progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to
moderately elevated serum cholesterol levels: the regression growth evaluation statin
study (REGRESS). Circulation 91 : 2528-2540. 1995.
32. Holme, I: Relation of
coronary heart disease incidence and total mortality to plasma cholesterol reduction in
randomized trials. Br. Heart J. 69 (Suppl): 42-47, 1993.
33. Atkins, D, Psaty, BM, Koepsell,
TD, Longstreth, WT, Larson, EB: Cholesterol reduction and the risk for stroke in men:
a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med I 19: 136-145, 1993.
34. Scandinavian Simvastatin
Survival Study Group: randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with
coronary heart disease: the Scandianavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 344:
1383-1389, 1994.
35. Law, MR, Thompson, SG, Wald, NJ:
Assessing possible hazards of reducing serum cholesterol. Brit. Med.J. 308: 373-379,
1994.
36. LaRosa, JC: Cholesterol
lowering and morbidity and mortality. Curr Op Lipidol 6: 62-65, 1995.
37. Newman, TB, Hulley, SB: Carcinogenicity
of lipid-lowering drugs. JAMA 275: 55-60, 1996.
38. Nagi, DK, Yudkin, JS: Effects
of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovasvcular disease and
plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. Diabetes Care 16: 621-629, 1993.
39. Reaven, GM: Effect of
metformin on various aspects of glucose, insulin and lipid metabolism in patients with
non-insulin dependent diabetes mellitus varying degrees of hyperglycemia. Diab Metabol Rev
11 (Suppl I): 97-108, 1995.
40. Brown, BG, Zhao, XQ, Sacco, DE,
Albers, JJ: Atherosclerosis regression, plaque disruption, and cardiovascular events:
a rationale for lipid lowering in coronary artery disease. Ann Rev Med 44: 365-376. 1993.
Megjegyzés:
A kézirat leadása után sorrakerült, barcelonai EASD Kongresszuson az atherogen
kockázat lipid komponenseinek szerepével foglalkozó referátumok a terápiát illetően
némileg megváltozott szemléletet tükröztek.
E szerint II. típusú diabéteszben
is a cholesterinszint, ezen belül az LDL–cholesterin tartalom az elsődleges atherogen
tényező. Így a statinok használata a fibratok mellett itt is elötérbe került. (A
szerzővel egyeztetve, a szerkesztöség)