Semmelweis Orvostudományi Egyetem II. Belgyógyászati Klinika,
Budapest
AZ I-ES TÍPUSÚ DIABETES MELLITUS PATOGENEZISÉBEN SZEREPET JÁTSZÓ TÉNYEZÖK
Somogyi Anikó dr., Sármán Beatrix dr., Pusztai Péter dr.
Összefoglalás
Az inzulin-dependes diabetes mellitus
kialakulásának patomechanizmusában genetikai faktoroknak, immunológiai változásoknak
és környezeti tényezőknek tulajdonítanak szerepet. A szerzők ismertetik az eddig
feltárt genetikai, immunológiai, epidemiológiai tényezőket, valamint virológiai
vizsgálatokat, mely utóbbiak arra utalnak, hogy bizonyos vírusok is szerepet játszanak
az inzulin-dependens diabetes mellitus kialakulásában. A vírusok a béta-sejtek
destrukcióját két módon is elöidézhetik. Közvetlenül béta-sejtlízist okozhatnak,
vagy autoimmun folyamatot indukálhatnak. Az autoimmun folyamat kialakulása függ mind a
gazda, mind a vírus genetikai állományától. Legismertebb az a mechanizmus, amely a
Coxsackie B4 vírus P2-C proteinje és a béta-sejt-membrán egy proteinje közötti
azonosságon alapul és vezet az autoimmun folyamat kialakulásához.
Kulcsszavak: inzulin-dependens
diabetes mellitus, autoimmunitás, genetikai faktorok, vírusok
Factors playing role in the
pathogenesis of type 1 diabetes mellitus
Summary
Genetic factors, alterations in the
immune system and environmental factors have been implicated as possible causes of
insulin-dependent diabetes mellitus. The authors summarise those genetic, immunological,
epidemiological data and those virological studies which suggest connection between
insulin-dependent diabetes mellitus and certain types of viruses. There are two basic ways
of beta cell destruction caused by different viruses. They can destroy beta cells by
direct cytolysis or can trigger autoimmune activity. The process is dependent on the
genetic make-up of both, the virus and the host. Currently the best understood mechanism
involves the Coxsackie B4 virus P2-C protein and a protein on pancreatic beta cell
membrane. They have similar sequences leading to cross-reactivity and autoimmune response
that finally destroys the beta cells.
Key words: insulin dependent
diabetes mellitus, autoimmunity, genetic factors, viruses
Az inzulin-dependens diabetes mellitust elöidéző okok és a betegség
patomechanizmusa nem, vagy csak részben ismert. Az utóbbi években az immunológia és a
molekuláris biológia fejlődése sok új ismerettel gyarapította a betegség
kialakulásáról alkotott elképzeléseinket.1,2,3 Ma már tudjuk, hogy a
szénhidrát-anyagcsere zavarát – az inzulin teljes vagy relatív hiányát – több
tényező idézheti elő. Leggyakrabban nem egy, hanem számos különböző
patofiziológiai faktor részvétele szükséges ahhoz, hogy a kórkép kialakuljon.4,5
Nyilvánvalóvá vált, hogy inzulin-dependens diabetes mellitusban (IDDM) a
béta-sejtek destrukciója autoimmun folyamat során alakul ki és ez az inzulintermelö
szigetsejtek mennyiségének progresszív csökkenéséhez vezet.5,6 Az autoimmunitás kialakulását az
immuntolerancia részleges vagy teljes felbomlása elözi meg.7 Az immuntolerancia felbomlásában
genetikai faktoroknak, immunológiai és környezeti tényezőknek tulajdonítanak
szerepet. A folyamatot exogén tényezők, többek között vírusok indíthatják el.4,8,9 Dolgozatunkban azokat a tényezőket
ismertetjük, amelyek szerepet játszanak az inzulindependes diabetes mellitus
kialakulásában.
Statisztikai adatok, melyek a
genetikai tényezők szerepét igazolják IDDM-ben
A családfakutatások az IDDM örökletességére vonatkozóan érdekes adatokat
szolgáltattak. Egypetéjű ikrek 30–50–60%-ában alakul ki IDDM mindkét
testvérnél, míg kétpetéjű ikreknél a betegség csak 5–10%-ban fordul elő.
Testvérek esetén 5%-ban várható, hogy mindkét testvér cukorbeteg lesz. Az IDDM-es
betegek elsöfokú rokonságában 0,2–0,4%, míg az anya–gyerek kapcsolatban 2–3% a
várható örökletesség. Az apa cukorbetegsége esetén az IDDM 5–6%-ban jelenik meg
az utódokban.4,9,10,11,12
Longitudinális vizsgálatok során igazolták azt is, hogy az inzulin-dependens
diabetesesek elsöfokú rokonságában az autoantitestek, ill. a bétasejt-destrukció
már 5–8 évvel a cukorbetegség diagnózisa előtt jelen lehet.10,13
Szardínia (Olaszország) a világon a második helyen áll a gyermekkorban
kezdödő IDDM incidenciája tekintetében, az új betegek száma 30/100 000 lakos/év.10,14 A Szardíniához közeli Lazio
körzetben ez a gyakoriság mindössze 6,5/100 000 lakos/év. A vizsgálatok során azt
találták, hogy Szardínián az IDDM-re hajlamosító HLA haplotípus igen gyakori és
feltehetően ezzel magyarázható a magas incidencia. Azoknál a Lazio területén
született gyermekeknél, akiknek szülei szardíniai származásúak, négyszer
gyakrabban jelentkezik az I-es típusú cukorbetegség.
A szardíniai eredetű gyermekekben a diabetesre hajlamosító haplotípus
előfordulása lényegesen magasabb. Ha csak az egyik szülő szardíniai származású,
az IDDM rizikója a két szélső érték közé esik.10
Statisztikai adatok, melyek a
környezeti tényezők szerepét igazolják IDDM-ben
Az inzulin-dependens diabetes mellitus előfordulására jellemző, hogy
Európában északról dél felé haladva a betegség gyakorisága csökken.9,14,15
A betegség a skandináv országokban a leggyakoribb, Finnországban pl. 0–14 év
között 42,9 új beteg/100 000 lakos/év. Az ún. kaukázusi népességben mintegy 5%-ban
alakul ki a betegség, míg Ázsiában és Latin-Amerikában előfordulása sokkal
ritkább, 0,5–1,3 beteg/100 000 lakos/év.14,15
Ezek az adatok önmagukban természetesen nem igazolják egyértelműen a
környezeti tényezők domináns szerepét, de utalnak ezek fontosságára.
A környezeti tényezők szerepére utal az is, hogy a betegség előfordulásában
szezonális különbségek észlelhetök. Az IDDM kialakulása, ill. észlelése gyakoribb
az öszi–téli időszak után, ami feltehetően a gyakoribb vírusinfekciókkal hozható
összefüggésbe.10 Ugyancsak a vírusok – mint
környezeti tényezők – szerepére utal az, hogy a cukorbetegség kialakulása a
congenitalisan rubeolavírussal fertőzötteknél 20–30%.4
A csecsemökorban tehéntejjel tápláltakon szintén gyakrabban fordul elő IDDM.10,16,17
Egyes kémiai toxinok szerepe is (hasonlóan az alloxánhoz és a
streptozotocinhoz) kutatások tárgya a diabetes kialakulásában.
Genetikai faktorok szerepe
A genetikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a humán IDDM poligén öröklödési
mechanizmusú betegség.9
Európában az IDDM-es betegek 95%-ában kapcsolat mutatható ki a 6p21-es
kromoszómán található major histocompatibilitasi komplexhez (MHC) tartozó MHC
II-gének és az IDDM kialakulása között.11,18,19
Összefüggés mutatható ki a diabetes megjelenése és a 11-es kromoszóma rövid
karján, az inzulingén régiójában található ún. IDDM2 “diabetogén” DNS-szakasz
között is.4,9,11,12,18,22
Az újabban megismert és a diabetes kialakulásában szerepet játszó 11q régió
négy jelentős génrégió közelében helyezkedik el. Ezek a gének a pancreas
intracelluláris kalciumregulációját szabályozó fehérjéket, a pancreas
magfehérjét és a CD4-pozitív lymphocyták antigén-expresszióját kódolják, ill. az
allergiás reakciók kialakulásában játszanak szerepet.18,22 A 6q kromoszóma diabetogén régiója
a szuperoxid-dizmutáz-gén közelében helyezkedik el.18 Feltehető, hogy e régiók
“kölcsönhatása” is jelentős tényező a cukorbetegség kialakulásában. Egyes
szerzők összefüggést találtak a T-sejt-receptor és az IDDM előfordulása között
is, míg mások ezt a hipotézist nem tudták alátámasztani.9,19
Az MHC-gének szerepe az IDDM
kialakulásában.
Az MHC-gének a sejtek plazmamembránjában elhelyezkedő glikoproteineket
kódolnak, melyek az antigén felismerésben nélkülözhetetlen molekulák.
Ezeket a géneket emberben humán leukocytaantigéneknek (HLA) nevezik. A
HLA-régió génjeinek tehát szerepük van az immunválasz szabályozásában. A
HLA-gének a 6-os kromoszóma rövid karján, ill. a 15-ös kromoszómán találhatók.
A gének 3 csoportja ismert: az MHC I, MHC II és az MHC III. Az MHC II által
kódolt molekulák azok, melyek az immunválaszban jelentős szerepet játszó sejtek
(B-sejtek, macrophagok, dendritikus sejtek stb.) plazmamembránjának alkotóelemei.23
Az MHC-gének kapcsolatosak a cukorbetegséggel. Számos MHC II csoportba tartozó
génröl bebizonyosodott, hogy jelenlétük esetén az IDDM gyakorisága nő vagy épp
ellenkezöleg, csökken.
Az MHC II által kódolt molekulák feladata az exogén antigénekböl származó
peptidek bemutatása a T-lymphocytáknak. Tehát az exogén antigének 12–25
aminósavnyi elemeit kötik és aktiválják a T-sejteket.9,12,19,20,24
Bizonyos HLA csoportok szorosan kötödnek az IDDM kialakulásához. Számos
tanulmány utal arra, hogy a HLA-DR és -DQ haplotípus összefügg a cukorbetegség
kialakulásával. Ezek közé tartoznak a HLA-DR3 és -DR4 csoportok, melyek a betegek
95%-ában mutathatók ki, ill. a HLADQB1 0302, amely általában szintén kimutatható. 4,9,18,22,24 A gének “diabetogén” hatása
azonban függ a környezettöl is, pl.: a HLADQB1* 0302 allélek jelenléte esetén a
kaukázusi (európai) népcsoportban az IDDM rizikója nő, de pl. Óceániában
jelenléte nem befolyásolja a betegség incidenciáját.9 Léteznek azonban ún.
“protektív” hatású HLA csoportok is amelyek jelenlétekor az IDDM incidenciája
jelentősen csökken, ill. nem alakul ki a betegség. Ilyen allélok pl.: a HLA-DQB1 0301,
a HLA-DQB1*0602 és a HLA-DR2.4,9,11,20,21
Az immunrendszer szerepe az IDDM
kialakulásában
A celluláris immunrendszer szerepére utal a T-sejtek domináns megjelenése a
szigetsejt-destrukció kezdeti időszakában7,21 és a humorális immunrendszer
változásaira utal az autoantitestek megjelenése a betegek vérében.4,16,19,21
A celluláris immunrendszer szerepe
A T-lymphocytáknak a saját/nem
saját felismerésében, az immunszabályozásban van szerepük. A T-lymphocyták csak az
MHC-molekulákkal együtt képesek az antigént felismerni. A T-lymphocyták központi
szerepére utal, hogy diabeteses nöstény NOD (nem obes diabeteses) egér lépsejtjeit
injektálva nem cukorbeteg, egyébként diabetesre nem hajlamos, NOD hím egerekbe a
cukorbetegség átvihető. A betegség hasonló körülmények között T-lymphocytákkal
is átvihető volt.17 Az IDDM insulitis kialakulásával
kezdödik és T-lymphocyták domináns (először CD4+ majd CD8+ sejtek) jelenléte detektálható a
hasnyálmirigyben.21 A GAD ellen ugyancsak reaktív
T-sejtek találhatók. 4,7,25
A humorális immunrendszer szerepe
Az autoimmun folyamat kialakulását igazolja, hogy a betegek vérsavójában
autoantitestek mutathatók ki. Ezek pl. szigetsejtcitoplazma-ellenes autoantitestek
(ICA>40 JDF egység [Juvenile Diabetes Fundation Unit]), inzulinellenes autoantitestek
(IAA), glutaminsav-dekarboxiláz (GAD65) -ellenes autoantitestek,16,19,25,26 valamint tirozin-foszfatázok elleni
autoantitestek.27,28 Csecsemökori tehéntej-expozíció
után a vérben antitestek találhatók a szarvasmarha szérumalbuminjának 17 aminósava
ellen, amely azonosságot mutat egy béta-sejt felszíni proteinnel, az ún. p69-el.
Elképzelhető, hogy a béta-sejt-fehérje és a tehéntej-proteinek közötti
hasonlóság szerepet játszik egy korai autoimmun folyamat elindításában. 16
Az IDDM kialakulásában részt vevö
vírusok
Az IDDM kialakulása függ mind a gazda, mind a vírus genetikai állományától.4 Az ismert vírusok közül
leggyakrabban a rubeolavírust, a cytomegalovírust, a parotitis epidemica vírusát, a
Coxsackie B vírust, a kanyaróvírust, a reovírust, az influenzavírust és az
encephalomyocarditis vírusokat (EMC) hozzák kapcsolatba az IDDMel, mint a betegség
kiakulását indukáló exogén tényezőket.4,5,25,29,30,31,32
Azonos vírusfajokon belül is a különböző csoportok különböző mértékben
képesek elősegíteni az inzulin-dependens diabetes mellitus kialakulását. 4,30,32
Az enterovírusok közül a Coxsackie B4 vírus a legtöbbet vizsgált vírusok
egyike.4,5,7,31 Egereket diabetogén (E2) Coxsackie B4
vírustörzsekkel fertőzve, az állatok hasnyálmirigyében az első napokban
gyulladásos sejtek jelentek meg (neutrophilek, macrophagok, natural killersejtek és
T-sejtek). Néhány hét után azonban, amikor az élő, fertőző vírusok már eltüntek
a pancreasból, a gyulladásos sejtek közül csak macrophagok és T-sejtek voltak
megtalálhatók. A macrophagok mind az akutan, mind a krónikusan fertőzött
bétasejteket képesek elpusztítani, részben phagocytosissal, részben citokinek
termelése útján. Ez a folyamat fontos szerepet játszhat az IDDM kifejlődésében.4,5 A vírus azonban csak bizonyos
egértörzsekben okozott cukorbetegséget, valamint a host (gazda) kora is befolyásolta
annak kifejlődését.1 Betegekböl izolált Coxsackie B4
(E2) törzs egér szigetsejtekben in vitro szintén béta-sejt-pusztulást idézett
elő.4
Az encephalomyocarditis vírus diabetogén (EMC-D) variánsával történt
fertőzés után bizonyos egértörzseken 90%-ban alakult ki IDDM, míg EMC-B
vírustörzzsel történt fertőzés esetén nem fejlődött ki a betegség.4,30 Patas majomban az EMC-D vírussal
történt fertőzés után emelkedett a vércukorszint, csökkent az inzulinszekréció
és csökkent glukóztolerancia alakult ki.4,31
A congenitalis rubeola szindrómás (CRS) egyénekben “mindössze“ 20–40%-ban
alakul ki diabetes 5–20 éves koruk között, ami az egyének különböző genetikai
védettségén múlhat.4
A vírus okozta béta-sejt-pusztulás
lehetséges mechanizmusai
A béta-sejtek destrukciója kialakulhat közvetlen külső hatás révén,
amelynek során az akut replikáció folyamán a vírus direkt citolízist okoz, de
kialakulhat közvetett módon is, amikor a vírusok autoimmun folyamatot indukálnak.4,5,31,33
A vírus okozta szigetsejtlízis
Néhány vírus – pl. az encephalomyocarditis-D (diabetogén) vagy a Coxsackie B4
vírus – variánsaival igazolták, hogy ha egér genetikailag érzékeny törzsét (pl.
EMC esetében SLJ/J) fertőzik a vírussal, az fertőzi a béta-sejteket és direkt
sejtnecrosist okoz.4,5,6,30,31
Azt, hogy az EMC vírus
diabetest okoz-e, capsid proteinjének 152-s aminósava (VP1) határozza meg.6,30,32 Ez a régió megfelelő kötöhelyet
biztosít ahhoz, hogy a vírus fertőzni tudja a hasnyálmirigy béta-sejtjeit. Pár
héttel az infekció után a hasnyálmirigyben ezerszeresre nő a vírus
mRNS-koncentrációja. Az akut infekcióban a lymphocyták citotoxikus hatásúak. A
pancreas gyulladásos exsudatuma aktiválja az infiltráló macrophagokat. Az aktivált
peritonealis macrophagok direkt phagocytálhatják a bétasejteket, vagy a gyulladásos
sejtek citokinek, ill. toxikus metabolitok termelésével (IL-1, TNF, NO),
károsíthatják a szigetsejteket. A gyulladásos folyamat oxidatív stresszt jelent,
oxigén- és nitrogén-alapú szabad gyökök termelődnek, amelyekre a béta-sejtek
érzékenyek (pl. DNS-károsodás keletkezhet) és sejthalál, fokozott apoptosis jön
létre.4,5,6,34
A szigetsejt-ellenes antitest (ICA) szintén szerepet játszhat a vírus indukálta
diabetes kialakulásában. Hozzájárulhat a béta-sejt-necrosishoz komplementfüggö
direkt citolízissel, vagy macrophagok útján mediált antitest-dependens cellularis
citotoxicitással. Az ICA esetleg gátolni képes a béta-sejtek inzulinelválasztását
is anélkül, hogy azok pusztulását okozná.5,16,22
Autoimmun mechanizmusú
béta-sejt-károsodás
Autoimmun mechanizmusú béta-sejt-károsodást többféle vírus képes
elöidézni. Állatkísérlet során mutatták ki, hogy az ún. Kilham-patkányvírus
(KRV) a diabetes-rezisztens BioBreeding (DR-BB) patkányokban autoimmun diabetest okoz
anélkül, hogy a hasnyálmirigyet fertőzné.6 A KRV-infekció aktiválja a
macrophagokat, amelyek IL-12-t, TNF-alfa-t, IL-1b-t szekretálnak. Az IL-12-aktivált Th 1
típusú CD4+T-sejtek INF- és IL-2-szekréciót
váltanak ki. Ezek a citokinek aktiválják a nyugvó macrophagokat és a citotoxikus
T-sejteket. A macrophagok és a Th 1 CD4+ sejtek által termelt citokinek
citotoxikus hatására, valamint a vírusantigén-specifikus CD8+T-sejtek okozta károsodás hatására
– oxidatív stresszen keresztül – autoimmun folyamat indul el.6
Bizonyos vírustörzsek fertőzése esetén a virális antigén perzisztálhat a
béta-sejtekben. később ugyanezen vírussal történt ismételt fertőzés vagy
hasonló, ill. rokon vírus fertőzése esetén béta-sejtdestrukció alakulhat ki. A
folyamatban citotoxikus T-lymphocyták vesznek részt, melyek a virális antigénnel
kereszt-reakciót adnak és így autoimmun folyamatot indukálnak. Az aktivált sejtekböl
felszabaduló IL-2 serkenti ezt az autoimmun folyamatot.8
Egyéb adatok a vírusok szerepéröl
az IDDM kialakulásához vezető autoimmun folyamatban
Diabetogén EMC-D vírustörzzsel fertőzött egérben macrophag-dependens
autoimmun folyamat kezdödik.4,5
A szigetsejtek in vitro kanyaró vagy mumps vírusinfekciója az IL-1 és az
IL-6 termelését indukálja, mely az MHC I és II expresszióját fokozza.5,35
Azok a vírusok (pl.: mumps, kanyaró, Coxsackie B4), amelyek stimulálják az MHC
I vagy MHC II sejtfelületi jelenlétét, elősegítik az autoimmun folyamat
kialakulását.4
A molekuláris mimikri szerepe az
autoimmun folyamatok kialakulásában IDDM-ben
Monoklonális antitestekkel keresztreaktivitást igazoltak a rubeola vírus capsid
proteinje, valamint a humán és a patkány pancreas béta-sejtjein expresszálódó Mr
520000 tömegű fehérje között, illetve a CMV-fertőzés és az Mr 38000 tömegü
humán szigetsejt-fehérje között. Az újonan diagnosztizált inzulin-dependens
diabetesesek széruma 30%-ban tartalmaz antitesteket az Mr 38000 fehérje ellen, míg
egészségesben ilyen antitestek nem találhatók.4
A Coxsackie B4 vírus P2-C protein (aminósav 32–47) és a GAD65 (aminósav
247–279) között van egy 6 aminósavból álló megegyező szekvenciájú terület. A
GAD 65-öt expresszáló béta-sejtek ellen citotoxikus támadás kezdödik, ami a sejtek
destrukcióját okozza. A cukorbetegek vérében GAD-ellenes antitestek jelenléte
igazolható, feltehetően vírusinfekció után. A GAD65 elleni antitestek jelenléte a
szérumban gyakran a glukóztolerancia kialakulása előtt már kimutatható,4,5,25 ami arra utalhat, hogy egy, a GAD65-el
megegyező aminósavszekvenciájú protein már antitestválaszt indukált.
A szabad gyökök szerepe az IDDM-ben
kialakuló autoimmun folyamatokban
Fogékony egyénben a különböző károsító környezeti tényezők aktiválják
a nyugvó macrophagokat. A hasnyálmirigyben részben a helyileg jelenlévő macrophagok
aktiválódhatnak, részben pedig különböző endogén vagy exogén noxák (pl.
vírusfertőzés) hatására peritonealis macrophagok is bevándorolhatnak.
Az aktivált macrophagok citotoxikus citokineket szekretálnak (pl.: IL-1, TNF,
INF), amelyek károsítják, ill. elpusztítják a béta-sejteket és aktiválják a
Na+/H+ antiport rendszert, amely szabad gyököket pl. szuperoxidanion gyököt indukál,
IL-12 termelődik, ill. más immunológiai jelre is a CD4+ Th 1 sejtek aktiválódnak, melyek
IL-2-t és TNF-gammát szekretálnak.
Gátolják a CD4+
Th 2 sejtek
citokintermelését, melyek az autoimmun folyamat kialakulásával szemben védö
funkciót fejtenek ki. CD8+citotoxikus T-sejtek aktiválódnak,
szabad gyökök indukálódnak.
Az indukált oxigéngyökök a béta-sejtekben reakcióba lépnek az
endotheliumban, ill. a macrophagokban keletkező nitrogén-monoxiddal (NO) és egy erős
oxidáns hatású peroxinitritgyök (ONOO•) keletkezik. A peroxinitritgyökök az igen
toxikus hidroxilgyökök (OH•) forrásai. A keletkezett reaktív termékek
lipidperoxidációt, fehérjekárosodást, DNS-mutációt okoznak, “elpusztítják” a
béta-sejteket, amelyek ettöl a szervezet saját immunrendszere számára idegenné,
“auto”-antigénné válhatnak.4,5 Tehát a szabad gyökös folyamatok
láncreakciót indítva a béta-sejtek pusztulását okozhatják és autoimmun folyamatot
indukálhatnak, különösen olyan személyekben, akikben a cukorbetegségre hajlamosító
gének is jelen vannak.
A béta-sejt-károsodásban a szabad
gyökök részvételét bizonyító megfigyelések
A béta-sejtek különlegesen érzékenyek a szabad gyökök károsító hatására
(pl.: alloxán okozta diabetes), mert alacsony a szigetsejtek antioxidáns enzimjeinek
(mitochondrialis szuperoxiddizmutáz {mSOD} és glutation-peroxidáz) aktivitása.
Alacsony az antioxidáns enzimek gén (mRNS) -expressziója, a citoplazma
szuperoxiddizmutáz, glutation-peroxidáz és kataláz aktivitása. Alacsony az
össz-szuperoxid-dizmutáz aktivitás. A különböző antioxidánsok pl. dezferroxamin,
nikotinamid, SOD, alfa-tocopherol, probucol védelmet nyújtanak állatokon az autoimmun
diabetes kialakulásával szemben. In vitro a gyökfogók védenek a citokinek
citotoxikus hatásától – mely a szabad gyökök indukcióján keresztül valósul meg.
A O2. -, NO- :ONOO- gyököknek in vitro és in
vivo kimutatták kapcsolatát a béta-sejt-károsodással.
IRODALOM
1. Halmos T, Grosz A, Pánczél P,
Gerő L, Kautzky L: Önálló alcsoport-e a 35-45 éves kor között kórismézett
diabetes mellitus? Orvosi Hetilap 131: 11-14, 1990.
2. Gerő L, Winkler G: Immunpatogenezis
és immunterápia 1-es típusú diabetes mellitusban. Kérdések és gondolatok 1986-ban
Orvosképzés 61: 347-357, 1986.
3. Halmos T, Pánczél P, Grosz A,
Lackó J, Kautzky L, Merétey K, Illyés Gy, Gerő L: Az autoimmun eredetű
inzulindependens diabetes mellitus Orvosi Hetilap 128: 1769-1773, 1987.
4. See, DM, Tilles, JG: Pathogenesis
of viral-induced diabetes. Curr Opin Inf Dis 9: 161-164, 1996.
5. See, DM, Tilles, JG: Pathogenesis
of virus-induced diabetes in mice. J Infect Dis 171: 1131-8, 1995.
6. Yoon, JW, Jun, HS: Two
distinct molecular pathogenic mechanisms of virus-induced diabetes. 16th IDF Congress Helsinki, Abstractbook,
p40, 1997.
7. Nossal, GJ, Herold, KC, Goodnow,
CC: Autoimmune tolerance and type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus.
Diabetologia 35 (Suppl 2): S49-59, 1992.
8. Oldstone, MBA, von Herrath, MG,
Homann, D: Initiation and Prevention of Diabetes. 16th IDF Congress, Helsinki, Abstractbook,
p40, 1997.
9. Weatherall, D, Sarvetnick, N,
Shizuru, JA: Genetic control of diabetes mellitus. Diabetologia 35 (Suppl 2): S1-7,
1992.
10. Hattersley, AT: Genes versus
environment in insulindependent diabetes: the phoney war [comment]. Lancet 349:147-8,
1997.
11. Soltész Gy: Az IDDM
genetikája. [in: Halmos T, Jermendy Gy. (szerk): Diabetes mellitus, Medicina, Budapest,
1997] pp. 145-153.
12. Korányi L: Az NIDDM
Genetikája [in: Halmos T., Jermendy Gy. (szerk.): Diabetes mellitus, Medicina, Budapest,
1997] pp. 154-163.
13. Srikanta, S, Ganda, OP,
Eisenbarth, GS, Soeldner, JS: Isletcell antibodies and beta cell function in
monozygotic triplets and twins initially discordant for type I diabetes mellitus N Engl J
Med 308: 322-325, 1983.
14. Kerényi Zs: A diabetes
mellitus epidemiológiája. [in: Halmos T., Jermendy Gy. (szerk): Diabetes mellitus,
Medicina, Budapest, 1997] pp. 51-67.
15. Zimmet, P: The epidemiology
of diabetes mellitus and associated disorders. [in: Alberti, KGMM., Krall, LP.: Diabetes
Annual/6, Elsevier Science Publ., Amsterdam-London etc., 1991 ] pp. 1-19.
16. Kaufman, FR: Type I
Diabetes: a reality or pipe dream. FIP’97 Abstracts, Vancouver, Canada, p17, 1997.
17. Madácsy L: A gyermekkori
diabetes mellitus sajátosságai. [in: Halmos T., Jermendy Gy. (szerk): Diabetes mellitus,
Medicina, Budapest, 1997] pp. 539-49.
18. Davies, JL, Kawaguchi, Y,
Bennett, ST, Copeman, JB, Cordell, HJ, Pritchard, LE, Reed, PW, Gough, SC, Jenkins, SC,
Palmer, SM, Balfour, KM, Rowe, BR, Farall, M, Barnett, AH, Bain, SC, Todd, JA: A
genome-wide search for human type 1 diabetes susceptibility genes Nature 371: 130-136,
1994.
19. Bonifacio, E. Bottazzo, GF: Immunology
of IDDM (Type I diabetes) - Entering the ‘90s. [in: Alberti, KGMM., Krall, LP.: Diabetes
Annual/6, Elsevier Science Publ., Amsterdam-London etc., 1991 ] pp. 20-47.
20. Jenkins, D, Mijovic, C,
Fletcher, J, Barnett, AH: The molecular genetics of diabetes. [in: Alberti, KGMM.,
Krall, LP.: Diabetes Annual/6, Elsevier Science Publ., Amsterdam-London etc., 1991 pp.
82-104.
21. Boitard, C: The
differentiation of the immune system towards anti-islet autoimmunity. Clinical prospects.
Diabetologia 35: 1101-1112, 1992.
22. Hasimoto, L, Habita, C, Bressi,
JP, Delepine, M, Besse, C, Cambon-Thomsen, A, Deschamps, I, Rotter, JI, Djoulah, S, James,
MR, Froguel, P, Weissenbach, J, Lathrop, GM, Juller, C: Genetic mapping of a
susceptibility locus for insulin-dependent diabetes mellitus on chromosome 11q. Nature,
371: 161-164, 1994.
23. Falus A: Immunológia.
Tempus ITC, Budapest, 1993. 24. Nepom, GT, Erlich, H: MHC class-II molecules and
autoimmunity. Ann Rev Immunol 9: 493-525, 1991.
25. Atkinson, MA, Bowman, MA,
Campbell, L, Darrow, BL, Kaufman, DL, Maclaren, NK: Cellular immunity to a determinant
common to glutamate decarboxylase and coxsackie virus in insulin-dependent diabetes. J
Clin Invest 94: 2125-2129, 1994.
26. Soliman, AT, Nawawy, AA,
El-Azzouni, OF, Amer, EA, Demian, SR, El-Sayed, A: High prevalence of islet cell
antibody and defective insulin release of children with schistosomiasis. J Trop Pediatr.
42: 46-9, 1996.
27. Lu, J, Li, Q, Xie, H, Chen, ZJ,
Borovitskaya, AE, Maclaren, NK., Notkins, LA, Lan, MS: Identification of a second
transmebrane protein tyrosine phosphatase, IA-2, as an autoantigen in insulin-dependent
diabetes mellitus: Pecusor of the 37-kDa tryptic fragment. Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:
2307-2311, 1996.
28. Lan, MS, Wasserfal, C, Maclaren,
NK., Notkins, AL: IA-2. a transmembrane protein of the protein tirosinase phospatase
family, is a major autoantigen in insulin-dependent diabetes mellitus Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 93: 6367-70, 1996.
29. Oldstone, MBA, von Herrath, MG: Virus-induced
autoimmune disease: transgenic approach to mimic insulindependent diabetes mellitus and
other autoimmune diseases. APMIS, 104: 689-97, 1996.
30. Bae, YS, Eun, HM, Yoon, JW: Molecular
identification of diabetogenic viral gene. Diabetes 38: 316-20, 1989.
31. Yoon, JW: Induction and
prevention of type 1 diabetes mellitus by viruses. Diabete Metab 18: 378-86, 1992.
32. Nelsen-Salz, B, Zimmermann, A,
Wickert, S, Arnold, G, Botta, A, Eggers, HJ, Kruppenbacher, JP: Analysis of sequence
and pathogenic properties of two variants of encephalomyocarditis virus differing in a
single amino acid in VP1. Virus Res 41: 109-22, 1996.
33. Graves, PM, Norris, JM,
Pallansch, MA, Gering, IC, Rewers, M: The role of enteroviral infections in the
development of IDDM. Diabetes, 46: 161-168, 1997.
34. Pukel, C, Baquerizo, H,
Rabinovich, A: Destruction of rat islet cell monolayers by citokines. Synergistic
interactions of interferon-gamma, tumor necrosis factor, lymphotoxin and interleukin-1.
Diabetes 37: 133-6, 1988.
35. Baek, HS, Yoon, JW: Role of
macrophages in the pathogenesis of encephalomyocarditis virus-induced diabetes in mice. J
Virol 64: 5708-15, 1990.