Petz Aladár Megyei Kórház, IV. Belgyógyászati osztály,1 Györ; fővárosi Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati osztály,2 Budapest

NIDDM-ES BETEGEK MIKRONIZÁLT GLIBENCLAMID (GLUCOBENE®) KEZELÉSE SORÁN SZERZETT KLINIKAI TAPASZTALATOK

Hidvégi Tibor dr.,1 Jermendy György dr.2

Összefoglalás

A szerzők nyílt klinikai vizsgálat kapcsán, újonnan felismert NIDDM-es betegek körében (életkor [x±SD]: 51,9±8,2 év, n=30) diétás kezelés elégtelenségét követően mikronizált glibenclamid (Glucobene®) terápiát kezdtek, a kezdő dózis az esetek jelentős részében 1,75 mg volt. A három hónapra terjedő megfigyelés során az alapvizsgálati helyzethez viszonyított laboratóriumi paraméterek a szénhidrát anyagcsere helyzetének számottevő javulását tükrözték (éhgyomri vércukor: 12,2±2,7 mmol/l vs 8,2±1,9 mmol/l, p<0,001; cukorürítés: 129±210 mmol/nap vs 7±22 mmol/nap, p<0,01; HbA: 8,6±1,3% vs 6,6±0,8%, p<0,001). Adverz esemény nem fordult elő, hypoglykaemiás epizódról a betegek nem számoltak be. Az előnyös felszívódási tulajdonságokkal rendelkező mikronizált glibenclamid (Glucobene) jól használható NIDDM-es betegek kezelésekor, ha a diétás elöírások önmagában nem elégségesek a megfelelő anyagcsere-egyensúly biztosításához.

Kulcsszavak: NIDDM-es betegek, sulfonylurea, mikronizált glibenclamid

   Jól tudott, hogy újonnan felismert NIDDM-es betegek kezelése diétás és életmódbeli rendszabályok elöírásával kezdödik. A betegek egy részében azonban a diéta önmagában nem elégséges, s orális antidiabetikus kezelés bevezetése válik szükségessé. Az orális antidiabetikumok legrégebbi hatástani csoportjába a sulfanylurea-származékok tartoznak. E csoporton belül a glibenclamid vércukorcsökkentő hatása nemcsak kifejezett, hanem tartós is. A glibenclamid ma hazánkban a legszélesebb körben alkalmazott orális antidiabetikum, de örvendetes módon az újabb sulfanylurea-származékok piacra kerülésével egyre inkább lehetőség nyílik a NIDDM-es betegek differenciált terápiájára is.1

   A glibenclamid jobb biológiai hasznosulásának érdekében micronizált készítményt állítottak elő, amelyet a Ludwig Merckle cég Glucobene® néven, 1,75 mg-os és 3,5 mg-os kiszerelésben a közelmúltban hozott forgalomba Magyarországon.

   Hazai tapasztalatszerzés érdekében, nyílt klinikai vizsgálat kapcsán, újonnan felismert NIDDMes betegek körében, diétás kezelés elégtelenségét követően Glucobene®-terápiát kezdtünk. Jelen dolgozatban a klinikai megfigyelés tapasztalatait összegezzük.

Betegek és módszerek

   Belgyógyászati osztályon, ill. diabetológiai járóbetegrendelésen jelentkező, újonnan felismert NIDDM-es betegeket vizsgáltunk. A 2. típusú diabetes mellitus kórisméje klinikai ismérveken alapult. Tanulmányunk nyílt klinikai vizsgálat volt. A beválasztási kritériumok az alábbiak voltak: életkor 35–70 év között, 3 hónapra terjedő, adekvát diétás kezelés eredménytelensége, szérum creatinin <150 µmol/l. A csak diétás kezelés eredményeképpen az éhgyomri vércukor és a test-tömeg index szignifikánsan (13,0±2,7 mmol/l vs 12,2±2,7 mmol/l, p<0,001; ill. 30,2±4,8 kg/m2 vs 30,0±4,7 kg/m2, p<0,001), a cukorürítés tendenciaszerüen (136±191 mmol/nap vs 129±210 mmol/nap p>0,05) csökkent, de orális antidiabetikus kezelés mellett döntöttünk, ha az éhgyomri vércukor >8,0 mmol/l maradt. Így a gyógyszeres kezelési periódus alapvizsgálati időpontjában a >8,0 mmol/l vércukor beválasztási kritériumnak minösült. Nem vontunk be a tanulmányba terhes vagy szoptató nöt, alkoholt rendszeresen fogyasztót, májbetegségben szenvedöt, ill. olyan beteget, akinek elözményi adatai között a gyomor-bélhuzam betegsége szerepelt. A heveny anyagcserezavar (acetonuria) szintén kizáró ok volt. A betegek a tanulmányban való részvételhez hozzájárulásukat adták.

   A 3 hónapra terjedő gyógyszeres kezelési periódus során az alábbi paramétereket vizsgáltuk: test-tömeg index, éhgyomri vércukor, cukorürítés, HbA1c, szérum cholesterin, triglycerid, HDL-cholesterin, creatinin. Rögzítettük az esetleges nemkívánatos mellékhatásokat, ill. a hypoglykaemiás epizódok számát.

   Hypoglykaemiát állapítottunk meg, ha rosszullét kapcsán a beteg vércukra dokumentáltan <3,0 mmol/l volt. Az alapvizsgálat után a betegeket havonta, járóbetegként ellenőriztük. A HbA1c értékét csak a gyógyszeres kezelési periódus kezdetén és végén határoztuk meg.

   A vércukor, a szérum lipidek és a kreatinin meghatározása standard laboratóriumi módszerekkel, éhgyomri vérmintából történt. A cukorürítést 24 órás gyűjtött vizeletmintát használva állapítottuk meg. A HbA1c értékét HPLC-módszerrel határoztuk meg (normális tartomány 4,0%–6,0%). Jó anyagcserehelyzetnek értékeltük, ha a HbA1c értéke <7,5% volt.

   Vizsgálatunkban 30 NIDDM-es beteg szerepelt, a betegcsoport fontosabb jellemzői a gyógyszeres kezelési periódus alapvizsgálati időpontjában az alábbiak voltak: 15 férfi, 15 nő, életkor 51,9±8,2 év, test-tömeg index 30,0±4,7 kg/m2, szérum kreatinin 87±17 µmol/l, éhgyomri vércukor 12,2±2,7 mmol/l, cukorürítés 129±210 mmol/die, HbA1c 8,6±1,3% (x±SD).

   A klinikai körülményeket figyelembe véve arra törekedtünk, hogy a Glucubene® kezdő dózisa 1,75 mg (reggel, étkezés előtt) legyen. Az aktuális vér- és vizeletcukor értéke, ill. a testsúly alapján a kezdő dózis egyénileg megállapítva magasabb, de maximum 5,25 mg/nap (reggel 3,5 mg, délben 1,75 mg) is lehetett. A havonkénti ellenőrzés során a Glucubene® dózisát az összes körülmény (aktuális vércukor és cukorürítés, ill. az előző vizsgálati eredményhez viszonyított változás mértéke) figyelembevételével, egyéni mérlegelés alapján növeltük. Nagyobb dózis szükségessége esetén a három föétkezés előtt adtuk a gyógyszert, törekedve arra, hogy napi eloszlásban a legkisebb dózis az esti legyen. A gyógyszer maximális dózisának a 14,0 mg-t tekintettük. A tanulmányt a harmadik hónap végén zártuk, de a betegek továbbra is gondozásunk alatt maradtak.

   Az adatok statisztikai értékelése során a Student-féle egymintás t-próbát használtuk. A p<0,05 értéket tekintettük szignifikáns eltérésnek. A dolgozatban az átlag és a standard deviatio (x±SD) értékét tüntettük fel.

Eredmények

   A Glucobene már 1 hónapos alkalmazást követően szignifikáns módon csökkentette az éhgyomri vércukorértéket, s a későbbiekben is megfigyelhető volt további – mérsékeltebb fokú – vércukorcsökkentő hatás (1. ábra). A Glucobene® alkalmazásának kezdetén minden beteg éhgyomri vércukorértéke – a beválasztási kritériumból adódóan – >8,0 mmol/l volt, a tanulmány végén 19 beteg esetében találtunk =8,0 mmol/l vércukorértéket.

   A cukorürítés mértéke a megfigyelés során fokozatosan, statisztikailag értékelhető módon csökkent (2. ábra). A tanulmány zárásakor 24 beteg aglycosuriás volt.

   A Glucobene®-kezelés során a HbA1c-érték számottevően csökkent (3. ábra). A Glucobene® alkalmazásának kezdetekor 24 beteg esetében, a záráskor viszont csak 4 beteg vizsgálata során találtunk >7,5% HbA1c-értéket (utóbbi egyedi értékek: 7,6%; 7,8%; 7,9%; 8,2%).

1. ábra: Az éhgyomri vércukorérték alakulása cukorbetegek Glucobene®-kezelése során (n=30i; x±SD)

2. ábra: A cukorürítés alakulása cukorbetegek Glucobene®-kezelése során (n=30; x±SD)

3. ábra: A HbA1c-érték alakulása cukorbetegek Glucobene®-kezelése során (n=30; x±SD)

   A Glucobene®-kezeléssel elért jobb szénhidrátanyagcsere-helyzet a szérum lipidek (összcholesterin, triglycerid) előnyös alakulását vonta maga után (1. táblázat).

   A betegek jelentős hányadában kezdő dózisként elégséges volt az 1,75 mg kiszerelésű Glucobene ® adása, később azonban a dózist a betegek egy részében növelni kellett (2. táblázat). A tanulmány során a betegek testtömeg-indexe (3. hónapban 30,0±3,9 kg/m2) és szérum kreatinin értéke (3. hónapban 88±18 µmol/l) érdemben nem változott.

   A Glucobene®-kezelés során adverz eseményt nem észleltünk, a betegek hypoglykaemiás epizódról nem számoltak be.

 1. táblázat: A szérum lipidértékek alakulása cukorbetegek Glucobene®-kezelése során (n=30; x±SD)

2. táblázat: A betegek megoszlása a Glucobene® dózisa szerint

Megbeszélés

   Nyílt klinikai vizsgálatunk során kedvező tapasztalatok szereztünk micronizált glibenclamid adásával NIDDM-es betegek körében: a három hónapra terjedő megfigyelés során a szénhidrátanyagcsere jelentős javulását figyelhettük meg.

   Adverz eseményt, hypoglykaemiát a vizsgált betegcsoportban nem észleltünk.

   A sulfanylureák a legrégebben ismert és a legszélesebb körben használt orális antidiabetikumok.

   Az évek folyamán az első generációs készítményeket felváltották a második generációhoz sorolt vegyületek, ma lényegében csak az utóbbiak használatosak. A hazai választék az utóbbi években egyre bövült, így a korábbi – meglehetösen uniformizált – sulfanylurea-kezelés helyett ma már lehetőség van e téren differenciált terápiát folytatni, azaz a készítmény megválasztásakor mérlegelhetjük az egyes készítmények sajátos előnyét, s tekintettel lehetünk az adott beteg tényleges klinikai állapotára (napszaki vércukorértékek, veseműködés stb.) is.1 NIDDM-es betegek sulfanylurea-kezelését akkor célszerű indikálni, ha a hosszabb ideig tartó diétás kezelés és életmódbeli elöírások (sok mozgás, sportolás) nem hoznak kellö eredményt, s a beteg normális testsúlyú vagy legalábbis jelentős testsúlyfelesleggel nem rendelkezik.2 Az elhízott cukorbetegek elsö orális antidiabetikumaként helyesebb biguanidkészítményt vagy alfa-glukozidáz-gátló szert választani.3,4 Bár az elvet igyekeztünk követni, tanulmányunk időpontjában (1997-ben) a gyakorlati hozzáférhetöség korlátokat szabott az elv érvényesítésének.

   E körülményt tekintve kell értékelni betegcsoportunk átlagos testtömeg-indexét. Gondunk általános hazai jelenségre utal,4 s csak örülni lehet, hogy napjainkban megtörtént a metformin regisztrációja és az acarbose forgalmazása végre támogatásban részesül, biztosítva, hogy a jövöben az orális antidiabetikus kezelés gyakorlata hazánkban egyre közelebb kerülhet majd az elvekhez.

   A sulfanylureák között a glibenclamid a leggyakrabban rendelt szer, ezt a felhasználási jellegzetességet nemcsak hazánkban, hanem számos más országban is meg lehet figyelni.4 A glibenclamid anyagcserehatása eröteljes, hatástartama hosszú, metabolitjainak egy része is aktív, így a kumuláció lehetősége – különösen beszűkült vesefunkció esetén – a hypoglykaemia veszélyét rejti magában.3 A glibenclamid előnye a kedvezö antiarrhythmiás hatás,5,6 ami nem lebecsülendö körülmény a coronaria-betegség várható gyakorisága miatt. A glibenclamid előzőekben említett tulajdonságai miatt adása magas életkorban kerülendő, s a vesefunkció romlása szintén a szer alkalmazásának kontraindikációját jelenti. E körülményekre betegeink beválasztásakor tekintettel voltunk.

   A glibenclamid-kezelés mellett kialakuló hypoglykaemia az irodalomban jól dokumentált, 7,8 a mindennapos gyakorlatban azonban talán kevésbé közismert, hogy ilyen körülmények között a hypoglykaemia gyakran az éjszakai órákban, agyi inzultus képében jelentkezik.9 A hypoglykaemia lehetősége elötérbe helyezi az adekvát dózis (s a helyes indikáció) kérdését, noha nem vitás, hogy az esetek egy részében a nemkívánatos mértékű vércukorcsökkenés a beteg hibájából eredöen (étkezés elhagyása, alkoholfogyasztás következtében) alakul ki. Tanulmányunk során hypoglykaemiás epizódot nem regisztráltunk. Fontos adat, hogy hazai megfigyelés szerint mikronizált glibenclamid mellett a hajnali (03 órakor mért) vércukor magasabb volt, mint ugyanezen betegek hasonló értéke nem-mikronizált glibenclamid kezelése mellett.10

   A hagyományos glibenclamid hazánkban elérhető legkisebb kiszerelése a tablettánkénti 5,0 mg, talán érdemes lenne figyelembe venni, hogy a nemzetközi irodalomban is vannak kedvező tapasztalatok a hagyományos glibenclamid alacsonyabb dózisú kezelésével.11 A Glucobene® elönye, hogy 1,75 mg-os kiszerelése alacsony kezdő dózis lehetőségét biztosítja, amit a betegeink jelentős hányadában ki is tudtunk használni.

   A glibenclamid mikronizált formája jobb, gyorsabb, megbízhatóbb (kevésbé variábilis) felszívódást és tökéletesebb biológiai hasznosulást biztosít.12,13 E körülménynek nagy a jelentősége, mert cukorbetegekben a felszívódás bizonytalan volta értelemszerüen nehezíti a jó anyagcsereegyensúly elérését. Igazolták, hogy cukorbetegekben a hyperglykaemia lassítja a glibenclamid felszívódását. 14 A gyomor-bélrendszert érintö autonom neuropathia jelenléte szintén elhúzódóvá teszi a gyógyszer felszívódását.15 E körülményekre tekintettel nyilvánvalóan előnyös a megbízható felszívódást biztosító mikronizált kiszerelési forma használata. A mikronizált előállítási forma jobb biológiai hasznosulását jelzi, hogy kisebb dózissal érhető el a hagyományos glibenclamid adásakor megfigyelhető, azonos mértékű és jellegű béta-sejt (inzulin, C-peptid) -válasz.12,16 Ez azt jelenti, hogy a 3,5 mg-os kiszerelésű mikronizált glibenclamid biológiailag ekvivalensnek tekinthető 5,0 mg hagyományos glibenclamiddal.17 E ténnyel függhet össze, hogy a mikronizált és a hagyományos glibenclamid felszívódásában megmutatkozó különbség ellenére az anyagcsere-hatás, azaz a vércukorértékek alakulása (a biológiai ekvivalensnek tekintett mennyiségek esetén) érdemben nem különbözött egymástól.18 Ezzel szemben egy másik vizsgálatban azt tapasztalták, hogy micronizált glibenclamid alkalmazásakor, rövidebb távon, a postprandialis vércukor és a HbA1c értéke szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a hagyományos glibenclamid mellett észlelt érték.13 Más szerzők mikronizált glibenclamid mellett jobb vércukorprofilt észleltek, mint hagyományos glibenclamid alkalmazásakor.16 E téren az adatok ellentmondóak,18 ezért hosszú távú megfigyelések szükségesek még, s csak azok eredményét tekinthetjük majd mérvadónak.

   A NIDDM-es betegek orális antidiabetikus kezelése csak látszólag jelent egyszerű orvosi feladatot. A diabetes klasszifikációja (és a diabetestípusnak megfelelő kezelés megválasztása) az esetek egy részében gondot jelent.19 Ha a diabetes típusa nem kétséges, s ténylegesen NIDDM-röl van szó, a megfelelő terápiával elért korrekt anyagcserevezetés a késői szövődmények elkerülése érdekében nagy jelentőségű. A UKPDS tanulmány végső analízisétöl sok új információt remélünk e téren, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok szerint úgy látszik, hogy a NIDDM-es betegek egy hányada – a terápiás törekvések ellenére – mégiscsak hyperglykaemiás marad.20 Magunk is a tanulmány zárásakor – a Glucobene® kedvező anyagcserehatása ellenére – néhány beteg esetében még további terápiás eröfeszítésre ösztönzö éhgyomri vércukorértéket tapasztaltunk. Általánosságban véve nem vitás, hogy NIDDM-es betegek orális antidiabetikus kezelésével kapcsolatban még több, nyitott kérdésre kell a kutatásnak és a klinikai megfigyeléseknek a jövöben választ adniuk.

IRODALOM

1. Winkler G, Simon K, Tóth J, Gyulai M: Szemléletváltozás a 2. (nem inzulindependens) típusú cukorbetegség kezelésében. Orv Hetil 138: 1043-1051, 1997.

2. Pogátsa G: Orális antidiabeticumok. A cukorbetegség klinikai vonatkozásai (in: Halmos T, Jermendy Gy, (szerk.): Diabetes mellitus, Medicina, Budapest, 1997. pp. 215-230.

3. Tamás Gy, Kerényi Zs: Az orális antidiabetikumok helye a diabetes mellitus kezelésében. Kórház 2 (7-8): 45-47 és 2 (9) 7-10, 1995.

4. Fövényi J: Orális antidiabeticumok 1997. Gyógyszereink 47: 153-160, 1997.

5. Cacciapuoti, F, Spiezia, R, Bianchi, U, Lama, D, D’Avino, M, Varricchio, M: Effectiveness of glibenclamide on myocardial ischemic ventricular arrhythmias in non-insulindependent diabetes mellitus. Am J Cardiol 67: 843-847, 1991.

6. Pogátsa G: Az orális antidiabetikumok cardiovascularis hatásai. Diab Hung 5 (Suppl 2): 87-94, 1997.

7. Sonnenblick, M, Shilo, S: Glibenclamide induced prolonged hypoglycemia. Age Ageing 15: 185-189, 1986.

8. Berger, W, Caduff, F, Pasquel, M, Rump, A: The relatively frequent incidence of severe sulfonylurea-induced hypoglycemia in the last 25 years in Switzerland. Results of 2 surveys in Switzerland in 1969 and 1984. Schweiz Med Wochenschr 116: 145-151, 1986.

9. Jermendy Gy: Klinikai megfigyelések orális antidiabeticum okozta súlyos hypoglykaemiás coma eseteiben. Medicus Universalis 10: 253-255, 1977.

10. Pogátsa G, Koltai M Zs: A mikronizált és nem-mikronizált glibenclamid anyagcserehatásának összehasonlítása. Diab Hung 6: 61-65, 1998.

11. Hantzschel, U, Wurlitzer, M, Hanisch, R, Bothe, E, Dempe A: Treatment of newly diagnosed type II diabetic patients with special reference to prescribing glibenclamide in low doses. Z Gesamte Inn Med 44: 137-143, 1989.

12. Arnqvist, HJ, Karlberg, BE, Melander, A: Pharmacokinetics and effects of glibenclamide in two formulations, HB 419 and HB 420, in type 2 diabetes. Ann Clin Res 15 (Suppl 37):21-25, 1983.

13. Scheen, AJ, Jaminet, C, Luyckx, AS, Lefebvre, PJ: Pharmacokinetics and pharmacological properties of two galenical preparations of glibenclamide, HB419 and HB420, in noninsulin-dependent (type 2) diabetes. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 25: 70-76, 1987.

14. Hoffman, A, Fischer, Y, Gilhar, D, Raz, I: The effect of hyperglycaemia on the absorption of glibenclamide in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Pharmacol 47: 53-55, 1994.

15. Ikegami, H, Shima, K, Tanaka, A, Tahara, Y, Hirota, M, Kumahara, Y: Interindividual variation in the absorption of glibenclamide in man. Acta Endocrinol (Copenh) 111: 528-532, 1986.

16. Haupt, E, Putschky, F, Zoltobrocki, M, Schoffling, K: Pharmacodynamics and pharmacokinetics of 2 glibenclamide preparations in type 2 diabetes. Intraindividual double-blind comparison of Euglucon 5 (HB 419) and Euglucon N (HB 420). Dtsch Med Wochenschr 109: 210-213, 1984.

17. Neugebauer, G, Betzien, G, Hrstka, V, Kaufmann, B, Möllendorff, E von, Abshagen, U: Absolute bioavailability and bioequivalence of glibenclamide (Semi-Euglucon N). Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 23: 453-460, 1985.

18. Carlson, RF, Isley, WL, Ogrinc, FG, Klobucar, TR: Efficacy and safety of reformulated, micronized glyburide tablets in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: A multicenter, double-blind, randomized trial. Clin Ther 15: 788-796, 1993.

19. Halmos T, Kautzky L, Grósz A: A 2. típusú cukorbetegség (NIDDM) kezelésének javallatai és elgondolkodtató ellenjavallatai. Medicus Universalis 25: 21-23, 1992.

20. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed noninsulin-dependent diabetes followed for three years. Br Med J 310: 83-88, 1995. 

A szerző levelezési címe:

Dr. Hidvégi Tibor

Petz Aladár Megyei Kórház, IV. Belgyógyászati osztály

9024 Györ, Vasvári Pál u. 2-4.