A jelen munka célja annak vizsgálata volt, hogy a serdülőkor önálló rizikótényezőnek tekinthetö-e a diabeteses szövődmények preklinikai formái vonatkozásában. A szerzők 112 inzulin-dependens diabeteses beteg adatait elemezték, akiken vizsgálták a persistaló microalbuminuriát, a cardiovascularis autonom neuropathiát, a perifériás sensoros neuropathiát és a preklinikai retinopathiát. Az anyagcserekontroll megítélésére a glikált hemoglobin értékeket, a pubertás vizsgálatára a Tanner-stádiumokat alkalmazták. A vizsgált betegekben a persistaló microalbuminuria 14,0%, a preklinikai retinopathia 16,0%, a perifériás sensoros neuropathia 21,3% és az autonom neuropathia 22,0% gyakoriságú volt. A diabetestartam és a HbA1c mellett a késői pubertás stádiumok a microalbuminuria (p=0,04) és a perifériás neuropathia vonatkozásában (p=0,02) független prediktív tényezőknek bizonyultak. Az eredmények amellett szólnak, hogy a pubertás önálló rizikótényezőként szerepelhet bizonyos szövődmények vonatkozásában, illetve a betegség tartama és a rossz anyagcserekontroll mellett a serdülés folyamata is szerepet játszhat a perifériás neuropathia és a microalbuminuria patogenezisében.

Kulcsszavak: IDDM, gyermekek és serdülők, szövődmények

Key words: IDDM, children and adolescents, complications

Az elmúlt évtizedben az orvostudománynak a diabetológiával kapcsolatos ismeretei számottevően gyarapodtak, ennek következtében elsősorban az alapbetegség kezelésének feltételei javultak. Bár a szövődmények vonatkozásában is intenzív kutatások folynak, az eddigi új megismerések nem hoztak átütő sikereket, ezért ma még döntöen a szövődmények kialakulása befolyásolja a betegek életminőségét és várható élettartamát.

A gyermek- és serdülőkori endokrin- és anyagcsere-megbetegedések leggyakoribb formája az inzulinhiányos (inzulin-dependens vagy 1. típusú) cukorbetegség, melynek incidenciájában az elmúlt évtizedben hazánkban is számottevő emelkedést észleltünk.1 A gyakoriság növekedése mellett azt is tapasztalhatjuk, hogy a betegség egyre fiatalabb életkorban manifesztálódik, aminek következtében egyes betegek a pubertás elérésekor már több mint tíz éves betegségtartammal rendelkeznek.

Ismert, hogy a szövődmények kialakulása már a gyermekkorban elkezdödik,2 és mai ismereteink szerint a cukorbetegek közül a gyermekek életkilátásai a legkedvezötlenebbek.3 Korábbi, elsősorban epidemiológiai megfigyelések alapján felmerült, hogy a pubertáskorban bekövetkező endokrin változások felgyorsítják a szövődmények kifejlődését,4,5,6 ezért jelen munkánkban célul tüztük ki annak vizsgálatát, hogy a serdülőkor önálló rizikótényezőnek tekinthetö-e a diabetes mellitus preklinikai microangiopathiás és neuropathiás szövődményei vonatkozásában.

Beteganyag és módszer

Vizsgálatunkban 112 (49 fiú, 63 leány) cukorbeteg gyermek és serdülő eredményeit értékeltük. A betegek kiválasztása az alábbi szempontok szerint történt:

1. megállapított inzulin-dependens diabetes mellitus,

2. életkor >6 év,

3. legalább 2 éves betegségtartam,

4. remisszión túli betegek,

5. szövődmények klinikai jeleinek hiánya,

6. egyéb krónikus betegség hiánya.

A betegek életkora 7–19 év között (átlag±SD: 14,3±3,4 év), betegségük időtartama 2–14 év között (6,4±2,5 év) váltakozott. A betegek kezelését naponta 2–5 alkalommal adott rövid és intermedier hatású humán inzulinnal végeztük. Az étrendi kezelés 3 fő és 3 kisétkezés formájában, az életkor, testsúly és a nem szerint megállapított össz-kalórián belül 25–30% zsír, 15–20% fehérje, 55–60% szénhidrát ajánlásán alapult. A betegek rendszeres oktatását orvos, szakasszisztens és dietetikus által alkotott munkacsoport végezte. Minden beteg esetében a fizikális vizsgálatkor az antropometriai adatok és a vérnyomásértékek rögzítése mellett meghatároztuk a pubertás stádiumát Tanner szerint (T1–5).7

A preklinikai microangiopathia és a neuropathia vizsgálatára az alábbi módszereket alkalmaztuk:

1. A nephropathia vizsgálatát 24 órás gyűjtött vizeletböl az albumin excretiós ráta mérésével végeztük (Abbott Turbox Microalbuminuria Assay). A vizeletgyűjtés odahaza történt, a betegeket kioktattuk arra, hogy a gyűjtés ideje alatt a szokásost meghaladó fizikai aktivitást kerüljék. A vizsgálatot pozitívnak tekintettük (persistaló microalbuminuria, illetve incipiens nephropathia), amennyiben legalább két egymást követő alkalommal (6–8 hetes idöközzel) az albuminürítés meghaladta a 20 µg/perc értéket.

2. A retinopathia vizsgálatára fluoreszcens angiográfiát alkalmaztunk. 10%-os Na-fluoreszcein intravénás beadása után sorozatfelvételek készültek, melyek kiértékelése Malone stádiumbeosztása alapján történt.8 A szemfenéki képet pozitívnak tekintettük (preklinikai retinopathia), amennyiben a Malone szerinti stádium =1 volt.

3. A perifériás neuropathia vizsgálatát kvantitatív sensoros teszt segítségével, az áramérzet-küszöb meghatározásával végeztük (Neurometer, Baltimore). Az ingerlés során a három fő rostféleségnek (A-beta, Bd, C) megfelelően három különböző frekvenciát alkalmaztunk (2000 Hz, 250 Hz és 5 Hz) a n. medianus és a n. peroneus területén.9 Pozitívnak tekintettük a vizsgálatot (hypaesthesia) akkor, ha legalább egy vizsgálati paraméter esetében kórosan emelkedett áramérzet-küszöböt észleltünk.10

4. Az autonom neuropathia vizsgálatára cardiovascularis teszteket alkalmaztunk, melynek során vizsgáltuk

a) a nyugalmi szívfrekvenciát,

b) a légzési arrhythmiát,

c) a szívfrekvencia állva/fekve arányt,

d) az orthostaticus tesztet,

e) a kézszorítás tesztet.

A szívfrekvenciák meghatározását EKG-vel (Medicor ER 31–A) az R–R távolságok alapján, a vérnyomás mérését oszcillometriás (OMRON HEM–400 C) vérnyomásmérö készülékkel végeztük. Pozitívnak tekintettük a vizsgálatot amennyiben legalább két vizsgálati paraméter kórosnak bizonyult.11

A vizsgálatban szereplő betegek közül 107-nél végeztünk mikroalbumin-meghatározást, 50-nél fluoreszcens angiográfiát, 108-nál áramérzetküszöb-vizsgálatot, 109-nél értékeltük a cardiovascularis teszteket. Az anyagcserekontroll megítélésére a háromhavonta mért glikált hemoglobin (HbA1c) összes értékeinek átlagát határoztuk meg (IMx Glycated Hemoglobin Assay, Abbott). A nem diabeteses normális érték felső határa: 6,4%. A vérzsírok (cholesterin, triglycerid) vizsgálata 6–12 havonta, rutin laboratóriumi módszerekkel történt.

Az adatok statisztikai értékelését multiplex logisztikus regresszióanalízissel végeztük. A modellben függő változóként az illető szövődmény jelenléte vagy hiánya került, független változóként a diabetestartam (>7 év), a HbA1c (>10%), a pubertás (T4–5), a nem, az inzulindózis (>1,2 E/kg/die), a cholesterin (>5,5 mmol/1), a triglycerid (>2,2 mmol/1), a systolés vérnyomás (>120 Hgmm), a diastolés vérnyomás (>75 Hgmm) és a testmagasság (>75 percentil) szerepeltek. Az önálló rizikó kifejezése a korrigált odds ratio (OR) és a 95% konfidencia-intervallum (CI) megadásával történt.

Eredmények

A vizsgált betegekben a persistaló microalbuminuria gyakorisága 14,0%-osnak (15/107) bizonyult, szemfenéki eltérést 16,0%-ban (8/50) észleltünk.

A perifériás sensoros idegrendszer károsodása 21,3%-ban (23/108) volt kimutatható, míg az autonom idegrendszer működészavara 22,0%-os (24/109) gyakorisággal fordult elő (1. ábra). Betegeinkben – a szelekciós kritériumok alapján is – macroalbuminuria, proliferatív retinopathia, illetve klinikai neuropathia nem volt kimutatható.

Mindegyik szövődményt együttesen vizsgálva (bármely szövődmény jelenléte vagy hiánya) a betegség időtartamának növekedése, a magasabb HbA1c-érték és a pubertás késői stádiumai (T4–5) szignifikánsan növelték a szövődmények együttes jelenlétének a kockázatát (p=0,001).

3. ábra: A preklinikai retinopathia rizikótényezői a vizsgált betegekben. *p<0,05

A persistaló microalbuminuriával összefüggésben a hosszabb diabetestartam [OR (95% CI): 2,9 (1,3–6,0); p=0,03)], a magasabb HbA1c [2,9 (1,4–5,2); p=0,02] és a pubertás késöi stádiumai [2,3 (1,3–4,4); p=0,04] bizonyultak szignifikáns, független rizikótényezőknek (2. ábra). A preklinikai retinopathia vonatkozásában a hosszabb diabetestartam [3,3 (1,2–6,8); p=0,01)] és a magasabb HbA1c [3,5 (1,3–6,5); p=0,01] voltak a legjelentősebb rizikótényezők (3. ábra). A perifériás sensoros neuropathia szignifikáns rizikótényezői a magasabb HbA1c [3,0 (1,2–5,8; p=0,005], valamint a késői pubertás stádiumok [2,5 (1,2–5,0); p=0,02] voltak (4. ábra). Az autonom neuropathiával kapcsolatosan a hosszabb diabetestartam [2,6 (1,2–4,6); p=0,03)] és a magasabb HbA1c [3,2 (1,2–5,5); p=0,01] bizonyultak szignifikáns rizikótényezőknek (5. ábra). A nemek, az inzulindózis, a cholesterinés triglyceridszintek, a systolés és diastolés vérnyomásértékek, valamint a testmagasság nem mutattak szignifikáns kapcsolatot egyik szövödménnyel sem.

4. ábra: A perifériás neuropathia rizikótényezői a vizsgált betegekben. *p<0,05

5. ábra: A cardiovascularis autonom neuropathia rizikótényezői a vizsgált betegekben. *p<0,05

Megbeszélés

A diabetes mellitus világszerte népbetegségnek számít, ami a WHO dokumentumai közül legismertebb formában a Saint Vincent-i deklarációban fogalmazódik meg.12 A betegség gyakorisága folyamatosan növekszik, a betegek életminősége közismerten kedvezötlen; mind a morbiditás, mind az idő előtti mortalitás jelentős népegészségügyi problémaként jelentkezik hazánkban is. A diabeteses betegek között a legveszélyeztetettebb az a cukorbeteg populáció amelynek alapbetegsége a gyermekkorban kezdödik.3 Napjainkban a diabeteses gyermekek életkilátásait a szövődmények (micro- és macroangiopathia, neuropathia) kialakulása határozza meg. Mai tudásunk szerint a szövődmények patogenezisében központi szerepet játszik a hyperglykaemia, melynek mértéke, illetve fennállásának időtartama a legfontosabb rizikótényező. 13 A hosszú távú anyagcserehelyzet mellett azonban még számos egyéb tényező (genetikai, endokrin, immunológiai stb. faktorok) szerepe is felmerül, melyek hajlamosító, illetve protektív jelleggel befolyásolhatják a különféle szövődmények kialakulását.14,15,16,17,18 Ezen tényezők megismerése napjainkban intenzív kutatások tárgya.

Jelen vizsgálatban a preklinikai szövődmények gyakoriságát 14–22% közöttinek találtuk, mely megegyezik saját korábbi adatainkkal,10,11 illetve a legújabb nemzetközi irodalmi adatokkal.19,20,21

Bő másfél évtizeddel ezelőtt Barta 5 évnél rövidebb betegségtartamú cukorbeteg gyermekek esetében fluoreszcens angiográfiával 50%-ban mutatott ki szemfenéki elváltozást,2 ezzel szemben a jelenlegi beteganyagunkban ez mindössze 16%-nak adódott. Ezt a nagyfokú gyakoriságcsökkenést a kezelés hatékonyságának (vércukor-monitorozás, többszöri inzulinadagolás, edukáció stb.) az elmúlt időszakban végbement jelentős javulásával magyarázhatjuk, amely a hazai gyermekdiabetológiai gyakorlatot általában jellemzi.22,23

A serdülőkor a diabeteses beteg életében az egyik legkritikusabb periódus, melynek során (élettani és psychés tényezők következtében) szinte törvényszerüen romlik az anyagcserehelyzet, valamint jelentős endokrin-anyagcsere változások zajlanak. Úgy tűnik, hogy ezek a változások önmagukban, illetve komplex módon felgyorsíthatják a szövődmények patogenezisét.24,25 Eredményeink is amellett szólnak, hogy bizonyos szövődmények kialakulása a pubertás alatt – függetlenül az anyagcsere-állapot változásától – felgyorsul, illetve a gyorsabb progresszióért a kedvezötlen anyagcsereváltozásokon kívül, egyéb patogenetikai tényezők is felelőssé tehetök. Néhány szerző szerint a pubertás a retinopathia jelentős rizikótényezője,26,27 mások a nephropathia,5,28 illetve neuropathia29,30 vonatkozásában észleltek hasonló összefüggéseket. A microangiopathia egyik korai morfológiai jele a capillaris basalis membránjának megvastagodása. Tübiopsziás vizsgálatok során a basalis membrán vastagsága és a glikált hemoglobin értéke között a pubertás előtt összefüggést nem lehetett kimutatni, ezzel szemben a serdülőkorban ezen morfológiai paraméter jól korrelált mind az anyagcsere-kontrollal, mind a csontkorral.31 A kisér-károsodás funkcionális jele a vascularis reaktivitás beszűkülése, mely a microcirculatio zavaraként megelőzi a morfológiai elváltozások megjelenését. Lézer Doppler fluximetriával igazolni lehetett, hogy a microcirculatio eltérései prepubertásban lévő diabeteses gyermekekben már fennállnak.32 Saját korábbi vizsgálatainkban a vascularis funkció megítélésére alkalmas transcutan oxigén-meghatározásokkal a nyugalomban mérhető, valamint a lokális ischaemiára bekövetkező transcutan oxigén nyomás változás (reaktív hyperaemia) vizsgálatával diabeteses serdülőkben kimutattuk, hogy a vascularis funkció a pubertás stádiumok növekedésével párhuzamosan romló tendenciát mutat. Ez az összefüggés az anyagcserehelyzettöl függetlenül is igazolható volt.33 Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a microangiopathia legkoraibb, csupán funkcionális eltérésekkel jellemezhető szakasza már a pubertás előtt kialakulhat, azonban a patológiai folyamatok felgyorsulásában, illetve a morfológiai eltérések kialakulásában a pubertás szerepet játszhat. Állatkísérletek igazolták, hogy azonos mértékű hyperglykaemia a nemi érés stádiumában lévő állatokban kifejezettebb peripheriás idegrendszeri laesiót okoz, mint felnőtt állatokban.34 Ez amellett szól, hogy a serdülés időszakában az idegrendszer a diabetes károsító hatásaival szemben sérülékenyebb lehet, mint a serdülést megelőző vagy azt követő életkorban.

A jelenlegi vizsgálatunkban a pubertás csak a microalbuminuria és a perifériás sensoros neuropathia tekintetében bizonyult jelentős rizikótényezőnek. Ez felveti annak a lehetőségét is, hogy bizonyos szervek, szövetek (vese, somaticus idegek) a diabetes károsító hatásaival szemben különösen sérülékenyek lehetnek a serdülőkorban.

Az ilyen jellegű következtetések levonásához azonban a jelenlegi keresztmetszeti vizsgálat nem alkalmas, a kérdés megválaszolásához további prospektív, longitudinális vizsgálat szükséges.

Nem ismert, hogy a pubertás milyen mechanizmussal járulhat hozzá a szövődmények kialakulásához. Tekintettel arra a klinikai gyakorlatból jól ismert jelenségre, hogy a pubertás során az anyagcsere általában romlik, kézenfekvönek tűnik, hogy a szövődmények kifejlődésében észlelhető kedvezötlen változásokat pusztán ennek tulajdonítsuk.

Mindazonáltal néhány vizsgálat szerint a microangiopathia gyakorisága a pubertás után ugrásszerüen megnövekszik, ami sem az anyagcsere romlásával, sem a betegségtartam növekedésével nem volt magyarázható.35 Ezek alapján felmerül egyéb, elsősorban endokrin jellegű tényezők szerepe. Állatkísérletes vizsgálatok szerint a nemi hormonoknak szerepük lehet, mivel kimutatták, hogy a diabetes indukálta anyagcsereváltozások (poliol anyagcsere), a vascularis permeabilitás fokozódása és a kollagénglikoziláció szexhormondependens folyamatok.36 A pubertáskori IGF–I (inzulinszerű növekedési faktor–I) és egyéb növekedési faktor termelődés fokozódásának szintén jelentőség tulajdonítható, ugyanis retinopathiás betegekben magasabb IGF–I-szintet mértek, mint a szövődménytöl mentes diabetesesekben.37 Ezt látszanak alátámasztani azok a kísérletes adatok, melyek szerint a szöveti IGF–I és/vagy IGF BP–1 (inzulinszerű növekedési faktor kötöfehérje-1) szintjének elsődleges szerepe van a retinalis angiogenesis, a mesangialis proliferáció, illetve a neuronalis regeneráció vonatkozásában.38,39,40

Összefoglalva elmondhatjuk, hogy a kezelés javulásával a preklinikai diabeteses szövődmények gyakorisága gyermek- és serdülőkorban csökkenthető, azonban a mai korszerű kezelési elvek és módszerek birtokában is mintegy 14–22%-os gyakorisággal kimutatható a microangiopathia, illetve a neuropathia valamilyen kezdeti formája.

A serdülőkorban egyes szövődmények esetében kifejezett romlás várható, ezért a lehető legjobb anyagcserekontrollra törekvő kezelés mellett a szövődmények rendszeres vizsgálata ebben az életkorban elengedhetetlen.

IRODALOM

1. Soltész Gy, Madácsy L, Békefi D, Dankó I and the Hungarian Childhood Diabetes Epidemiology Group: Rising incidence of type 1 diabetes in Hungarian children. Diabetic Med 7: 111–114, 1990.

2. Barta L: The importance of fluorescein angiography in the treatment of juvenile diabetes. Pediatr Adolesc Endocrinol 9: 201–203, 1981.

3. Parving, H-H, Hommel, H, Mathiesen, E: Prevalence of microalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and neuropathy in patients with insulin dependent diabetes. Br Med J 296: 156–160, 1988.

4. Laws, HW, Harpur, ER, Belmonte, MM: A long-term study of retinal changes in the prepuberty and puberty onset diabetics. Can J Ophthalmol 1: 104–11l, 1966.

5. Kostraba, JN, Dorman, JS, Orchard, TJ, Becker, DJ, Ohki, Y, Ellis, D, Doft, BH, Lobes, LA, LaPorte, RE, Drash, AL: Contribution of diabetes duration before puberty to development of microvascular complications in IDDM subjects. Diabetes Care 12: 686–93, 1989.

6. Vincze P, Madácsy L, Brooser G, Barkai L: Cukorbeteg gyermekek és fiatalok retinalis microangiopathiájának alakulása prepubertális és pubertális betegségkezdet esetén. Orv Hetil 133: 2149–2153, 1992.

7. Tanner, JM. Growth at adolescence. Blackwell, Oxford, 1962.

8. Malone, JI, Grizzard, WS, Espinoza, LR, Achenbach, KE, Van Cader, TC: Risk factors for diabetic retinopathy in youth. Pediatrics 73: 756–761, 1984.

9. Kempler P, Keresztes K, Marton A, Hennányi Zs, Vargha P, Tamás Gy: Perifériás sensoros neuropathia átfogó vizsgálata a Neurométer-R segítségével régóta fennálló és frissen felfedezett nem inzulindependens diabetes mellitusban. Magy Belorv Arch 48: 163–167, 1995.

10. Barkai L, Kempler P, Vámosi I, Keresztes K: Current perception threshold in children and adolescents with insulindependent diabetes. Diabetologia 38 (Suppl 1): 236, 1995

11. Barkai L, Madácsy L: Cardiovascular autonomic dysfunction in diabetes mellitus. Arch Dis Child 73: 515–518, 1995

12. World Health Organization (Europe) and International Diabetes Federation (Europej: Diabetes Care and Research in Europe: the St Vincent declaration. Diabetic Med 7: 360, 1990.

13. The DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977–986, 1993.

14. Seaquist, ER, Goetz, FC, Rich, S: Familial clustering of diabetic kidney disease. Evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy. N Engl J Med 320: 1161–1165, 1989.

15. Greene, DA, Lattimer, SA, Sima, AAF: Pathogenesis and prevention of diabetic neuropathy. Diab Metab Rev 4: 210–221, 1988.

16. Aurell, M, Bjorck, S: Determinants of progressive renal disease in diabetes mellitus. Kidney Int 41 (Suppl 36): S38–42, 1992.

17. Thomas, PK: Growth factors and diabetic neuropathy. Diabetic Med 11: 732–739, 1994.

18. Madácsy L, Szórády I, Sánta A, Barkai L, Vámosi I: Association of microalbuminuria with slow acetylator phenotype in type 1 diabetes mellitus. Child Nephrol Urol 12: 192–196, 1992.

19. Dahlquist, G, Rudberg, S: The prevalence of microalbuminuria in diabetic children and adolescents and its relation to puberty. Acta Paediatr Scand 76: 795–800, 1987.

20. Kernell, A, Dedorsson, I, Johansson, B, Wickström, CP, Ludvigsson, J, Tuvemo, T, Neiderud, J, Sjöström, K, Malmgren, K, Kanulf, P, Mellvig, L, Gjötterberg, M, Sule J, Persson, LA, Larsson, LI. Aman, J, Dahlquist, G: Prevalence of diabetic retinopathy in children and adolescents with IDDM. Diabetologia 40: 307–310, 1997.

21. d’Annunzio, G, Malvezzi, F, Vitali, L, Barone, C, Giacchero, R, Klersy, C, Zanette, S, Lorini, R: A 3-19-year follow-up study on diabetic retinopathy in patients diagnosed in childhood and treated with conventional therapy. Diabetic Med 14: 951–958, 1997.

22. Madácsy L: A gyermekkori diabetes, kitekintés Európába. Forum Medicorum 1: 5–8, 1997.

23. Békefi D: A gyermekkori diabetes ellátásának hazai helyzete. Forum Medicorum 1: 8–10, 1997.

24. Barkai L: Inzulindependens diabetes mellitus és a pubertás. Orvosképzés 70: 30–35, 1995.

25. Danne, T, Kordonouri, O, Hövener, G, Weber, B: Diabetic angiopathy in children. Diabetic Med 14: 1012–1025, 1997.

26. Falck, AAK, Kaar, ML, Laatikainen, LT: Prevalence and risk factors of retinopathy in children with diabetes. A population-based study on Finnish children. Acta Ophthal 71: 901–909, 1993.

27. Faria de Abreu, JR, Silva, R, Cunha-Vaz, JG: The bloodretinal barrier in diabetes during puberty. Arch Ophthal 112: 1334–1338, 1994.

28. Lawson, ML, Sochett, EB, Chait, PG, Balfe, JW, Daneman, D: Effect of puberty on markers of glomerular hypertrophy and hypertension in IDDM. Diabetes 45: 61–65, 1996.

29. Sosenko, JM, Boulton, AJM, Kubrusly, DB, Jagdish, K, Weintraub, BA, Skyler, JS: The vibratory perception threshold in young diabetic patients: Associations with glycemia and puberty. Diabetes Care 6: 605–607, 1985.

30. Olsen, BS, Nir, M, Kjaer, I, Volund, A, Mortensen, HB: Elevated vibration perception threshold in young patients with type 1 diabetes in comparison to non-diabetic children and adolescents. Diabetic Med 11: 888–892, 1994.

31. Rogers, DG, White, NH, Santiago, JV: Glycemic control and bone age are independently associated with muscle capillary basement membrane width in diabetic children after puberty. Diabetes Care 9: 453–459, 1986.

32. Shore, AC, Price, KJ, Sandeman, DD, Tripp, JH, Tooke, JE: Posturally induced vasoconstriction in diabetes mellitus. Arch Dis Child 70: 22–26, 1994.

33. Barkai L, Donaghue, K, Silink, M, Howard, NJ: Autonóm és vascularis funkciók párhuzamos vizsgálata gyermek- és serdülőkorú cukorbetegekben. Diabetologia Hungarica 4: 73–78, 1996.

34. Malone, JI, Lowitt, S, Korthals, JK, Salem, A, Miranda, C: The effect of hyperglycemia on nerve conduction and structure is age dependent. Diabetes 45: 209–215, 1996.

35. Rogers, DG, White, NH, Shalwitz, RA: The effect of puberty on the development of early diabetic microvascular disease in insulin-dependent diabetes. Diabetes Res Clin Pract 3: 39–44, 1987.

36. Williamson, JR, Rowold, E, Chang, K: Sex steroid-dependency of diabetes induced changes in polyol metabolism, vascular permeability and collagen crosslinking. Diabetes 35: 20–27, 1986.

37. Merimee, TJ, Zapf, J, Froesch, ER: Insulin-like growth factors, studies in diabetics with and without retinopathy. N Engl J Med 309: 527–530, 1983.

38. Flyvberg, A, Thorlacius-Ussing, O, Naeraa, R, Ingerslev, J, Orskov, H: Kidney tissue somatomedin C and initial renal growth in diabetic and uninephrectomised rats. Diabetologia 31: 310–314, 1988.

39. Grant, MB, Russell, B, Fitzgerald, C, Merimee, TJ: Insulinlike growth factors in vitreous body: studies in controls and diabetics with neovascularization. Diabetes 35: 416–420, 1986.

40. Bar, RS, Boes, M, Clemmons, DR: Insulin differentially alters transcapillary movement of intravascular IGFBP–1, IGFBP–2 and endothelial cell IGF-binding proteins in the rat heart. Endocrinology 127: 497–499, 1990.