A régóta ismert és jelenleg reneszánszát élő biguanid-készítményt, a metformint, előnyös tulajdonságai miatt egyre szélesebb körben alkalmazzák a cukorbetegség kezelésében. A szer csökkenti az inzulinrezisztenciát, mérsékli a szénhidrátok felszívódását, javítja az izomszövet glukózfelhasználását és a lipidprofilt. Ez az éhomi és postprandialis vércukorszint egyidejű csökkenését eredményezheti. A 2. típusú diabetes megítélésében bekövetkezett szemléletváltozás nyomán ma e kórforma kezelése során is agresszív, normoglykaemia-közeli anyagcsere-beállításra kell törekedni. A beteg és az adott kórforma sajátosságait a legmesszebbmenökig figyelembe vevő kezelésvezetést kell alkalmazni, hogy elébe mehessünk a betegségre jellemző progresszív hyperglykaemiának. A UKPDS eredményei alapján a differenciálterápiában a metformin első választandó szerként, monoterápiában, hatásosan és kedvezöen alkalmazható túlsúlyos 2. típusú cukorbetegségben megbetegedettek kezelésében. Jó hatású lehet kombinációs kezelésekben (sulfanylurea-, esetenként a -glukozidáz-gátló készítményekkel kombinálva), valamint inzulinnal együtt adva is (mind lefekvéskor adott inzulin/nappal metformin, mind napjában kétszeri inzulinadás kiegészítésére).

Kulcsszavak: metformin, UKPDS, 2. típusú diabetes kezelése

The biguanide drug metformin, presently having its renaissance, has been applied more widely in the treatment of diabetes due to its preferable characteristics. The drug decreases the insulin resistance and the absorption of carbohydrates from the gastrointestinal tract, improves the utilization of glucose in muscles and the lipid profile. Clinically, a decrease in both, fasting and postprandial blood glucose values could be detected. The primary aim of the therapy in Type 2 diabetes is to achieve and maintain a near-normoglycemic control and to prevent progressive hyperglycemia taking into account characteristics of the patient and his disease. On the basis of the results of UKPDS, metformin is the first-line drug in the differentialtherapy, the preferable choice even in monotherapy in case of overweight patients with Type 2 diabetes. It is also suggested to apply it in combination therapy with other types of oral agents (i.e. sulfanylureas or when it is indicated, a –glucosidase inhibitors) or with insulin (either with bedtime insulin or with the application of premix insulins two times a day).

Key words: metformin, UKPDS, treatment of Type 2 diabetes

A 2. típusú diabetes egészségkockázati és népegészségügyi jelentőségének megítélésében a 80-as évek második fele óta jelentős változás ment végbe.1,2,3,4 Ennek döntő oka a betegség patogenezisének (és azon belül az inzulinrezisztencia–hyperinsulinaemia mechanizmusainak) pontosabb megismerése és a cardiovascularis szövődményekkel való causalis kapcsolatának tisztázódása. A szemléletváltozást követte a terápiás aktivitás megváltozása és az ehhez szükséges új stratégiák, a differenciált kezelésvezetés térhódítása. 5,6 Bövült a rendelkezésre álló oralis antidiabetikus eszköztár is 2,4,7,8 és a metformin mind szélesebb körű alkalmazásával újra felértékelödött a biguanidok terápiában betöltött szerepe.9,10

A differenciált oralis antidiabetikus kezelésnek a sulfanylureák 4,11,12,13 egyénre szabott alkalmazása felöli megközelítésével, illetve a felszívódást csökkentö szerek (acarbose) javallatainak áttekintésével 4,11,14,15 a hazai szakirodalom is részletesen foglalkozott. Jelen dolgozatban a biguanidok (metformin) alkalmazási lehetőségeit, a differenciálterápiában betöltött szerepét tekintjük át.

A biguanidok klinikofarmakológiai vonatkozásai

A biguanidok története

Bár egyes források szerint a hazánkban is honos gyomnövény, a népi gyógyászatban a cukorbaj kezelésére régóta alkalmazott orvosi kecskeruta (Galega officinalis, másképpen „francia orgona”) vércukorcsökkentö tulajdonsága is a benne lévő galegin guanidinszerű hatására vezethető vissza,9 e gyógyszercsoport dokumentált története 1918-ban Watanabe munkásságával kezdödik. Az ő nevéhez füzödik guanidin-származékok vércukorcsökkentö hatásának igazolása kutyán. Emberen, toxikus voltuk miatt, egészen 1929-ig, a Synthalin A és B előállításáig nem kerülhettek kipróbálásra. Az inzulin terápiába állítása (1922) az oralis antidiabeticumokkal kapcsolatos kutatást és e szerek használatát hosszú idöre visszavetette, így a biguanidok klinikai alkalmazása is csak az 50-es években vált elterjedtebbé. Első, szélesebb körben alkalmazott képviselöjük a phen/yl/aethylbiguanid, a phenformin (DBI ® ) volt. A University Group for Diabetes Program (UGDP) tanulmány phenforminnal kapcsolatos megfigyeléseinek közzététele 16 után azonban – e vizsgálat a diabetes kezelés különböző formáinak a cukorbetegek halálozásával való összefüggéseit elemezte – a cardiovascularis mortalitás növekedése és a tejsav-acidosisos szövődmények megszaporodása miatt a készítmény forgalmazását azonnali hatállyal megszüntették.9 Idöközben egy másik biguanid-származékkal, a (di)buthylbiguanid (buformin, Adebit ® , Silubin ® ) adásával kapcsolatban megfigyelt lactacidosisos közlések is napvilágra kerültek.17 Jóllehet, a buthylbiguanid használata során ismertté vált tejsavacidosisos szövődmények száma lényegesen elmaradt a phenforminnal összefüggésben közöltekétöl, és a cukorbetegségnek a lactat accumulatiót elősegítő, a biguanidoktól független prediszponáló szerepére is fény derült,18 ilyen eseteket 1977 és 1982 között a hazai irodalom is közölt.19,20

A (di)methylbiguanid (metformin, Glucophage ® , Merckformin ® ) előállítása is az 50-es évekre nyúlik vissza. 9 Kezdetben elsősorban a francia érdekszféra országaiban alkalmazták. előnyös, a másik két biguanid-vegyületétöl különböző egyedi sajátosságai folytán mindinkább az érdeklödés elöterébe került. A metformin, egyben a biguanid gyógyszercsoport reneszánsza a 90-es évektöl, az Amerikai Diabetes Szövetség (ADA) alkalmazásukkal kapcsolatos állásfoglalásának közzétételétöl kezdve számítható. Napjainkban Európában a glibenclamid (glyburid) után a második leggyakrabban rendelt oralis antidiabeticum.9

Farmakológiai hatásaik

A biguanidok farmakológiai hatásának alapja inzulinrezisztenciát csökkentö tulajdonságuk. Az inzulinelválasztást nem befolyásolják (az ún. antihyperglykaemisaló antidiabeticumok közé tartoznak). Hosszú idön át vita folyt arról, hol van hatásuk elsődleges területe. Mára tisztázódott, hogy abban az izomzat glukózfelvételének a glukóztranszporter mechanizmus erősítésén keresztül történő fokozása,21 a hepatikus glukózkibocsájtás visszaszorítása 23 és a zsírszöveti szabad zsírsav felszabadulás csökkentése 24 egyaránt szerepet játszik. Az inzulinhatás javulásának eredményeként csökken mind az éhomi, mind a postprandialis serum (plasma) inzulin szint. Állatkísérletes megfigyelések szerint csökkentik a glukóz bélböl történő felszívódását is, az alfa-glukozidáz-gátló szerekétöl eltérő mechanizmussal. 9 Gyenge étvágycsökkentő tulajdonsággal is rendelkeznek. E hatásukat korábban túlértékelték, és a vegyületcsoport képviselöit fogyókúrák adjuváns gyógyszeres támogatására is alkalmazták. S noha a táplálékfelvétel csökkentése, illetve a szénhidrátok bélböl történő felszívódásának mérséklése glukóztolerancia-javító hatásukban alárendelt jelentőségű, az alkalmazásukkal elérhető súlycsökkenés feltétlenül előnyt jelent.24 először a metformin kapcsán igazolták, hogy kedvezöen befolyásolja a metabolikus X-szindrómát jellemző atherogén dyslipidaemiát. Monoterápiában adva csökkenti a serum cholesterin, LDL-cholesterin és triglycerid szintjét, növeli a HDL-cholesterin tartalmat. Hyper- és dyslipidaemiát csökkentő hatása feltehetően elsősorban közvetlen zsírszöveti támadáspontjával áll összefüggésben, bár abban a hyperinsulinaemia mérséklödése is közrejátszhat.23,25

Metformin adása előnyösnek bizonyult a metabolikus X-szindróma más klinikai következményeinek befolyásolásában is. Egy három hónapon át folytatott prospektív vizsgálat adatai szerint terápiás dózisban alkalmazva csökkentette hypertoniás elhízott nöbetegek átlagos systolés és diastolés vérnyomását.26 Több tanulmány megerősítette a PAI–1 szintet mérséklő és ezáltal a csökkent fibrinolysist helyreállító tulajdonságát.27

Metabolismus, eliminatio. A metformin előnyös farmakokinetikai sajátosságai

A biguanidok substituált guanidin-származékok. Míg azonban a phenformin monosubstituált (aromás lipophil oldalláncot tartalmazó) vegyület, a csoport másik két tagja bisubstituált, két-két methyl-, illetve buthylcsoportot tartalmazó volta folytán metabolikusan stabilabb (1. ábra). A phenformin phenaethyl-csoportja a szervezetbe jutva könnyen disszociál és nagy affinitással kötödik a máj és a vese mitochondriumainak membránjához. Ez utóbbi következményeként károsodhat az oxidatív phosphorilatio, erősödhet az intermedier anyagcsere anaerob útja, ami a lactat-pyruvat egyensúlyi reakció tejsavképződés irányába történö eltolódásának a veszélyével jár.21

1. ábra: A biguanidok kémiai szerkezete

A phenformin a genetikusan determinált kapacitású citochrom P–450 rendszeren keresztül, 4-hydroxilatio útján metabolisalódik (ennek megfelelően lebomlása individuálisan változó sebességű és mértékű, valamint az említett enzimrendszer működését befolyásoló egyidejűleg szedett gyógyszerek aktuális jelenlététöl is függö). Ezzel szemben a metformin a szervezetben nem metabolisálódik. 90%-ban renalis kiválasztással ürül, részben glomerularis filtratio, részben tubularis szekréció útján. A bevett adag átlagosan 12 óra alatt ürül ki a szervezetböl. Az eliminatio ép veseműködés esetén egyenletes, egyidejűleg szedett más gyógyszerek alig befolyásolják. (Ismert azonban megfigyelés egyidejűleg szedett nem-steroid gyulladásgátlóknak a metformin renalis kiválasztását csökkentő hatásáról.22 ) A farmakokinetika szempontjából fontos annak hangsúlyozása, hogy a jelenleg forgalomban lévő metformin-készítmények egyike sem retard hatású, azaz – az individuális szükséglethez igazítva – naponta 2–3 egyenlő adagban javasolt alkalmazni. A hazánkban ezidő szerint törzskönyvezett változat (Merckformin ® ) növelt hatóanyagtartalmú (850mg). Európa más országaiban a metformin 500mg-os kiszerelésü változatban is hozzáférhető.

Gyógyszerinterakciók lehetősége a metformin esetében is fennáll. Fontos tudni, hogy antihyperglykaemiás hatását erősíthetik az inzulinelválasztást/inzulinhatást javító készítmények (pl. egyes ACE-gátlók, phosphodiesterase-gátlók stb.), valamint egyes, szintén tubularis szekrécióval ürülő szerek (pl. H2-receptor-blokkolók, digoxin, procainamid stb.). Ez utóbbiak ugyanis potenciálisan lassíthatják a metformin szervezetböl történő ürülését. Vércukorcsökkentö hatását gyengíthetik az ismertlen „diabetogén” természetű gyógyszerek (pl. steroidok, oralis contraceptivumok, tiazid-diureticumok stb.).

A metformin biológiai hasznosulása 50–60%-os. Felszívódása a vékonybélben történik. A bevételét követő maximális plazmakoncentráció 1–2 óra múlva várható. A plazmafehérjékhez való kötödése elhanyagolható, a legtöbb szövetben közel azonos koncentrációban fordul elő. A stabilabb szerkezet, az egyenletes szöveti eloszlás, az eliminatio azonos és kiszámítható mértéke, a vegyületnek az oxidatív phosphorilatio folyamatait csak kevéssé befolyásoló volta jelentik a metformin farmakokinetikai előnyeit a csoport más tagjaival szemben.21 A buformin és a metformin összehasonlítása vonatkozásában kevesebb adat áll rendelkezésre, a májbeli metabolisalódás hiánya és a feltehetően ezzel összefüggésben álló jóval ritkább lactatacidosisos szövődmények szólnak elsősorban az utóbbi mellett.

A metformin alkalmazás klinikai szempontjai, tolerabilitas, mellékhatások

A metformin önmagában adva,6,8,9,11 sulfanylureákkal, 8,9,11,13 felszívódást gátlókkal (acarbose) való kombinációban,29,30 illetve inzulin mellett alkalmazva 31 egyaránt hatékonynak bizonyult. Az utóbbi kombináció kiemelt előnyét az inzulinadag csökkentésének lehetősége jelenti. A metforminnak a vérzsírtükröt érintő és a súlyleadást elősegítő tulajdonsága kombinált kezelés esetén is érvényesül, annak mértéke azonban a kombinációban alkalmazott egyéb készítmények eltérö hatásainak függvényében, a monoterápiában megfigyelttöl eltér. Más antidiabeticumokkal való egyidejű alkalmazásának konkrét szempontjait a differenciálkezelés részletezésekor tekintjük át.

Mellékhatásai között a laza széklet – esetenként adásának kezdetén kifejezett hasmenés – a legjellemzőbb. Hasi dyscomfort panaszok is felléphetnek. A gyógyszeradás folytatásakor e mellékhatások általában enyhülnek vagy megszünnek.32 Tankönyvek a biguanidok általános mellékhatásaként említik a hosszan tartó szedés során alkalmanként fellépő B12 -vitamin-malabsorbtiót, 17 magunk ilyen, klinikailag manifeszt szövödménnyel még nem találkoztunk.

A biguanidok biztonságos használatával kapcsolatos ajánlások 17 betartása a metformin esetében sem hagyható el. Ezek tételes felsorolása tekintetében utalunk a közelmúltban megjelent magyar nyelvű összefoglaló közleményekre,4,13 A kizárólagos renalis eliminatio folytán különösen kiemelendő azonban a vesefunkció monitorozásának szükségessége. Jódos kontrasztanyagok használata előtt 48 órával kihagyását ajánlják, ugyanennyi idövel a vizsgálat megtörténtét követően szedése változatlan dózisban folytatható. A vesefunkció szoros követésének szükségességét non-steroid gyulladásgátlókkal történő együtt adásakor már érintettük.22,33 Bár az „idős kor” minden biguanid-készítmény adásakor egyedi mérlegelést igényel, ép vese-, májműködésű és manifeszt cardiopulmonalis betegségben nem szenvedő 70 év fölötti betegeken is eredményesen és biztonságosan alkalmazhatónak találták.34

A metformin és a United Kingdom Prospektív Diabetes Tanulmány

A diabetesben valaha végzett legnagyobb klinikai tanulmány, a 20 éven át folytatott „United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) több mint 5000 frissen felfedezett, nem-inzulinfüggő, 2. típusú cukorbetegségben megbetegedett személyt érintett. A vizsgálatokat 1976-ban kezdték és 1997-ben fejezték be. A fö célkitüzés a vércukorcsökkentésnek a micro- és a macrovascularis szövődményekre gyakorolt hatásának tanulmányozása volt (bármely diabeteses eredetű végpont [hirtelen halál, a hyper- vagy hypoglykaemia okozta halálesetek, fatális vagy nem-fatális szívinfarctus, angina, szívelégtelenség, stroke, veseelégtelenség, bármely amputáció, valamint a különböző szemészeti szövődmények, mint üvegtesti bevérzés, laserkezelést szükségessé tevő retinopathia, megvakulás vagy cataractaműtét], diabetes eredetű mortalitás, összmortalitás).25,35,36

Azokat a betegeket, akiken három hónapi diétás kezelés után az éhomi vércukorszint (panaszok és tünetek nélkül) 6,1–15,0 mmol/l között maradt (n=4209), testsúly szerinti stratifikálást követően random módon két csoportba sorolták: az „intenzíven” (chlorpropamid, glibenclamid, metformin, inzulin) és a „konvencionálisan” kezeltek (diéta, a későbbiekben egyéb kezeléssel kiegészítve) csoportjába. Az intenzíven kezelt betegcsoportban 6,0 mmol/l alatti éhomi vércukorérték elérése és fenntartása volt a kitüzött cél, míg a konvencionális kezelés során 15,0 mmol/l volt a megengedett maximális éhomi vércukor-koncentráció.

A metformin hatásának vizsgálatára a 15 elsöként belépett centrumban randomizálható 1704 túlsúlyos (az ideális testtömeg 120%-át meghaladó testsúllyal rendelkezö) 2. típusú cukorbetegségben megbetegedett személy közül 342 kapott kezdettöl fogva metformin monoterápiát (2. ábra). 1990-ben az intenzív kezelésű csoportba sorolt további 537, addig csak sulfanylureát kapó beteget randomizáltak, akiken az addigi terápiával a 6 mmol/l alatti éhomi vércukorszint nem volt biztosítható: 269-en továbbra is csak sulfanylureát szedtek, míg 268 beteg kezelését metforminnal is kiegészítették.25

2. ábra: A UKPD Tanulmány elhízott betegeket érintő, a metformin hatását vizsgáló része

1. táblázat: A metformin monoterápia kockázatcsökkentő hatása a konvencionálisan kezelt betegcsoporthoz viszonyítva a UKPD Tanulmányban

Az intenzív kezelési csoportban a sulfanylureák (chlorpropamid és glibenclamid) hatását hasonlították össze az inzulinnal, valamint (a túlsúlyos betegek esetében monoterápiában alkalmazott) metforminnal.

A tanulmány minden kétséget kizáróan bizonyította a kezdettöl fogva monoterápiában alkalmazott metformin kedvező hatását. Az intenzíven kezelt csoport betegei az évek során átlagosan 5 kilogrammot híztak. Ugyanazon idő alatt a konvencionálisan kezeltek testsúlya csak 2,5 kg-mal nött. Az intenzív kezelésü csoportból a kezdettöl metforminnal kezeltek is „csak” 2,5 kg-ot híztak. A vércukorcsökkentő hatás mértéke mindhárom terápiaformában azonos volt. A kimeneteli mutatókban azonban a metformin kedvezöbbnek bizonyult a sulfanylureákhoz, valamint az inzulinhoz képest bármely diabetesszel kapcsolatos végpont (p=0,0034), az összmortalitás (p=0,021), valamint a stroke (p=0,032) tekintetében (3. ábra).

3. ábra: Bármely diabetesszel kapcsolatos végpont (a) és a diabetesszel kapcsolatba hozható halálozás (b) kockázatának összehasonlítása a UKPD Tanulmány során a konvencionálisan, az intenzíven, valamint a monoterápiában metforminnal kezelt csoportok között (Kaplan–Meier-analizis; Lancet 352: 854-865. 1998; a kiadó engedélyével)

A metformin kezeléssel kapcsolatban fontos megjegyezni, hogy bár monoterápiában, túlsúlyos betegeken e szer adásával sikerült a legjobb eredményeket elérni, azon betegek esetében, akiket korábban sulfanylureával kezeltek és az éhomi célvércukorszint elérése érdekében kezelésüket több év után metforminnal egészítették ki, egy nem várt eredmény adódott. A végpontokat elemezve ugyanis azt találták, hogy az átállítás 4. éve után hirtelen és jelentősen emelkedni kezdett mind a diabetesszel kapcsolatba hozható, mind az összmortalitás. A vizsgálók szerint e jelenség létrejöttében döntöen a véletlen játszhatott szerepet. különböző statisztikai módszerek e véleményt alátámasztani látszanak. Ennek ellenére úgy gondolják, hogy ez a megfigyelés további vizsgálatokat igényel.25,36

Metformin a 2. típusú diabetes differenciálterápiájában

A 2. tipusú diabetes mellitus olyan heterogén kórforma, ahol a betegség természetes lefolyása során progrediáló hyperglykaemia az inzulinhiány (hatás és elválasztás) és az inzulinrezisztencia mértékének együttes eredöje. Az Amerikai Diabetes Társaság új klasszifikációs javaslatának megfelelően magában foglalja a föként inzulinrezisztenciával járó, relatív inzulinhiányos formáktól a föként inzulinelválasztási zavarral jelentkező, mérsékelt inzulinrezisztenciát mutató formákig a szénhidrát-anyagcserezavarok széles tartományát.37,38

A 2. típusú diabetes esetenként enyhe, panaszokat alig okozó betegségforma. Korábban sokan és sokszor hangsúlyozták a csak a panaszmentességre törekvö kezelési célok szükségességét és megkérdöjelezték a jó anyagcsere-állapot biztosításának, a tartósan normoglykaemia-közeli vércukorszint elérésének fontosságát. Régóta sejtettük – és hittünk benne –, ma már azonban a UKPDS eredményeinek birtokában bizonyított is, hogy a 2. típusú cukorbetegség kezelése és a beteg gondozása ugyanolyan fontosságú, mint az 1. típus esetében. E betegség-formában is a legjobb beállításra, a normoglykaemia megközelítésére kell törekedni, mert csak így remélhető e kórforma számos – életet fenyegető és életminőséget rontó – káros hatásának csökkentése, optimális esetben kivédése.

A 2. típusú cukorbetegség differenciálterápiája olyan individuális, egyénre szabott kezelési formát jelent, amely figyelembe veszi az adott beteg fenotipikus és betegsége patomechanizmusából következő jellegzetességeit – az éhomi és postprandialis vércukorszint-emelkedés mértékét, a diabetes-specifikus szövődményeket és az esetleges kisérő betegségeket – és normoglykaemia-közeli anyagcsere-beállítást tesz lehetővé.

A betegségformát jellemző, különböző mértékű inzulin-szekréciós zavar és a relatív inzulinhiány a hepatikus glukoneogenesis és a glykogenolysis szabályozásának károsodását okozva éhomi hyperglykaemiát válthat ki. A perifériás szövetek inzulinfüggő glukózfelvételének károsodása pedig a vércukorszint étkezést követő (postprandialis) emelkedését eredményezheti. Mivel a májban lezajló folyamatok szabályozásához kisebb vér inzulin szint is elegendő, a betegség kezdetekor általában a nagyobb inzulinigényű, postprandialis vércukorszint-emelkedés figyelhető meg. Az éhomi vércukorszint – jelentős – emelkedése csak később következik be.39 elsődleges kezelési törekvéseinket a patomechanizmus felsorolt különböző tényezői irányítják.

Megkísérelhetjük a táplálék felszívódásának csökkentését, a postprandialis vércukorválasz csökkentését célozva. Erre a diéta mellett – elvileg a betegség bármely fázisában – az a -glukozidáz-gátló szerek, vagy a biguanidok alkalmasak. Az inzulinszekréció növelését célozzák a sulfanylurea típusú készítmények, melyek egyidejűleg – a biguanidokkal együtt – javíthatják az inzulin hatását is. A későbbiekben kieső inzulinelválasztás pótlására exogén inzulin adása szolgál. Feltétlenül figyelembe kell azonban venni, hogy a 2. típusú diabetes progresszív természetű betegség. Kezelési stratégiánknak ezért e progresszió megelőzésére kell irányulnia. Fontos az is, hogy a következőkben felsorolásra kerülő terápiás fokozatokat az eddig megszokottnál korábban, agresszívebben alkalmazzuk, a betegek érdekében folyamatosan szem előtt tartva a normoglykaemiára törekvő anyagcsere-vezetést.37 A felsorolt elveket és a UKPDS eredményeiböl levonható tanulságokat figyelembe véve, a diétás kezelés és az életmódbeli változtatások sikertelensége után (vagyis, ha a normoglykaemia ily módon már nem biztosítható), az eddiginél korábban indokolt a gyógyszeres kezelés bevezetése.

Monoterápia

Túlsúlyos 2. típusú cukorbetegségben megbetegedettek esetében elsöként választandó szer a metformin monoterápia, az eddig is javasolt a -glukozidáz-gátló (acarbose [Glucobay ® ], miglitol [Diastabol ® ]) kezelés mellett.37,40,41 Normális testsúlyú vagy sovány, így feltehetően inzulin-érzékeny egyének esetében sulfanylurea-készítmény adása jön szóba. Meg kell azonban jegyezni, hogy e betegcsoportba tartozhatnak a LADA esetek is, ahol az inzulinszekréció gyors csökkenése határokat szabhat ezen kezelési forma sikerességének.

Kombinált kezelés

A normoglykaemia-közeli célok agresszív elérése érdekében a monoterápiát korán kell kombinációs kezelési formákra váltanunk: sulfanylurea együttesen – és sikeresen – adható metforminnal és/vagy a -glukozidáz-gátló készítménnyel egyaránt. 30,42,43 Noha a UKPDS során azt találták, hogy a sulfanylurea-kezelés kiegészítése metforminnal növelte a diabetesszel kapcsolatos halálozás kockázatát, e – jelenleg véletlen egybeesésnek gondolt – megfigyelés további vizsgálatokra szorul. Ennek ismeretében és tudatában az Amerikai Diabetes Társaság ajánlásai továbbra is javasolják a normoglykaemia-közeli vércukorszint elérése érdekében a sulfanylurea adás metforminnal történő kiegészítését.44

Inzulin adása

Két vagy három oralis készítmény kombinációjának sikertelensége esetén a minél jobb anyagcserehelyzet biztosítása érdekében korán inzulin adására kell elszánnunk magunkat. Többféle kezelési forma áll ma rendelkezésünkre, mint pl. az éjszakára adott inzulin – nappal oralis kezelés; a kétszer adott intermedier inzulin, esetenként gyorshatású inzulinnal kombinálva; vagy a napjában többször adott inzulinnal végzett intenzív kezelés.

Ezen rendszerekben is helye lehet – helye van – a metforminnak. Bármely inzulinkezelési forma kiegészíthető az inzulinérzékenységet növelő, az inzulinhatást ezáltal javító – és így az inzulinigényt csökkentő – metformin hozzáadásával. Az utóbbi időben rendkívül kedvező eredményekröl számoltak be a lefekvéskor adott inzulin - nappal metformin kombináció esetében.

Összefoglalóan elmondhatjuk, hogy a metformin megújulása, szélesebb hozzáférhetösége és ismereteink bövülése a 2. típusú cukorbetegségben megbetegedettek jobb beállítását, életkilátásaik javulását teszi lehetővé.

IRODALOM

1. Marks, HH, Krall, LP: Onset, course, prognosis and mortality in diabetes mellitus (in: Marble, A, White, P. [szerk.]: Joslin’s diabetes mellitus, 12th Ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1988.) pp. 209-254.

2. Dagogo-Jack, S, Santiago, JV: Pathophysiology of Type 2 diabetes and modes of action of therapeutic interventions. Arch Intern Med 157: 1802-1817, 1997.

3. Halmos T: A 2. típusú cukorbetegség (NIDDM) korszerű szemlélete. Orv Hetil 136: 1147-1155, 1995.

4. Winkler G, Simon K, Tóth J, Gyulai M: Szemléletváltozás a 2. (nem-inzulindependens) típusú cukorbetegség kezelésében. Orv Hetil 138: 1043-1051, 1997.

5. European NIDDM Policy Group: A desktop guide for the management of non-insulin-dependent diabetes mellitus. A contribution to the implementation of the St. Vincent Declaration. Verlag Kirhcheim, Mainz 1993.

6. ADA Consensus Panel: The pharmacological treatment of hyperglycemia in NIDDM. Diabetes Care 18: 1510-1518, 1995.

7. Bailey, CJ: New insulin secretagogues. Diab Rev Internat 7: 2-7, 1998.

8. Hollander, PA: New oral agents for Type II diabetes. Taking a more aggressive approach of therapy. Postgrad Med 98: 115-126, 1995.

9. Bailey, CJ, Turner, RC: Drug therapy: metformin. N Engl J Med 334: 574-579, 1996.

10. U.K. Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28: a randomized trial of efficacy of early addition of metformin in sulfonylurea-treated Type 2 diabetes. Diabetes Care 21: 87-92, 1998.

11. Fövényi J: Oralis antidiabeticumok 1997. Gyógyszereink 47: 153-184, 1997.

12. Baranyi É, Winkler G, Nieszner É, Tóth J: A nem-inzulin-dependens cukorbetegség (NIDDM) kezelésének újabb lehetősége: az egyénre szabott sulfanylurea terápia. Orvosképzés 72: 244-247, 1997.

13. Winkler G, Simon K, Baranyi É: Új stratégiák az oralis antidiabeticumok alkalmazásában. Praxis 6: 47-56, 1997.

14. Halmos T, Winkler G, Kerényi Zs: Glucobay ® a diabetes mellitus kezelésében. A II. magyar multicentrikus vizsgálat eredményei. Diabetol Hung 2 (N o 4): 30-35, 1994.

15. Iványi J, Gyimesi A: Acarbose - egy méltatlanul mellözött antidiabetikum. Orv Hetil 137: 2737-2741, 1996.

16. University Group Diabetes Program: A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes: V. Evaluation of phenformin therapy. Diabetes 24 (Suppl. 1): 65-184, 1975.

17. Berger, M: Orale Antidiabetika (in: Berger, M /szerk./: Diabetes mellitus, Urban & Schwarzenberg, Berlin, 1995.) pp. 159-179.

18. Brown, JB, Pedula, K, Barzilay, J, Herson, MK, Latare, P: Lactic acidosis rates in Type 2 diabetes. Diabetes Care 21: 1659-1663, 1998.

19. Winkler G, Fövényi J: Buthylbiguaniddal, csökkent szénhidrátbevitellel kiváltott tejsavacidózis diabetes mellitusban. Orv Hetil 118: 2466-2470, 1977.

20. Kovách G, Szende L, Salamon F, Winkler G, Berlin I, Végh L: Biguanid kezelés közben észlelt tejsavacidózisos eseteink (előadás összefoglalás). Magy Belorv Arch 19 (Suppl. 5): 70, 1982.

21. Sirtori, CR, Pasik, C: Re-evaluation of a biguanide, metformin: mechanism of action and tolerability. Pharmacol Res 30: 187-228, 1994.

22. Chan, NN, Fauvel, NJ, Feher, MD: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and metformin: a cause or concern? Lancet 352: 201, 1998.

23. Stumvoll, M, Nurjhan, N, Perriello, G, Dailey, G, Gerich, JE: Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333: 550-554, 1995.

24. Abbasi, F, Carantoni, M, Chen, YDI, Reaven, GM: Further evidence for a central role of adipose tissue in the antihy-perglycemic effect of metformin. Diabetes Care 21: 1301-1305, 1998.

25. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with Type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352: 854-865, 1998.

26. Giugliano, D, De Rosa, N, Di Mario, G, Marfella, R, Acampora, R, Buoninconti, R, D’Onofrio, F: Metformin improves glucose, lipid metabolism and reduces blood pressure in hypertensive, obese women. Diabetes Care 16: 1387-1390, 1993.

27. Hollenbeck, CB, Johnston, P, Varahsteh, BB, Chen, YDI, Reaven, GM: Effects of metformin on glucose, insulin and lipid metabolism in patients with mild hypertriglyceridaemia and non-insulin dependent diabetes by glucose tolerance test criteria. Diabete & Metab (Paris) 17: 483-489, 1991.

28. Grant, PJ: The effects of metformin on the fibrinolytic system in diabetic and non-diabetic subjects. Diabete & Metab (Paris) 17: 168-173, 1991.

29. Rosenstock, J, Brown, A, Fischer, J, Jain, A, Littlejohn, T, Nadeau, D, Sussman, A, Taylor, T, Krol, A, Magner, J: Efficacy and safety of acarbose in metformin-treated patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care 21: 2050-2055, 1998.

30. Hanefeld, M, Bär, K: Effizienz und Sicherheit der Kombinationsbehandlung von Typ-2-Diabetikern mit Acarbose und Metformin. Diab Stoffwechs 7: 186-190, 1998.

31. Giugliano, D, Quatraro, A, Consoli, G, Minei, A, Ceriello, A, De Rosa, N, D’Onofrio, E: Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glycaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol 48: 65-70, 1993.

32. Garber, AJ, Duncan, TG, Goodman, AM, Mills, DJ, Rohlf, JL: Efficacy of metformin in Type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Amer J Med 102: 491-497, 1997.

33. Schwarzbeck, A: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and metformin. Lancet 352: 818, 1998.

34. Lalau, JD, Vermersch, A, Hary, L, Andrejak, M, Isnard, F, Quichaud, J: Type 2 diabetes in the elderly: an assessment of metformin (metformin in the elderly). Amer J Clin Pharm Ther Tox 28: 329-332, 1990.

35. Jermendy Gy: Az antihyperglykaemiás és antihypertensiv kezelés jelentősége nem-inzulin-dependens diabetes mellitusban – Az UKPDS föbb eredményei. Diabetol Hung. 6 (Suppl 3): 9–18, 1998.

36. Kerényi Zs, Tamás Gy: A United Kingdom Prospektív Diabetes Tanulmány (UKPDS): Áttörés a 2. tipusú diabetes kezelésében – A régenvárt üzenet. LAM (megjelenés alatt).

37. Birkeland, KI: Improving glycaemic control with current therapies. Diabetic Med 15 (Suppl 4): S13-S19, 1998.

38. Kerényi Zs, Tamás Gy: Az Amerikai Diabetes Társaság új javaslatai a diabetes mellitus klasszifikációjára és diagnózisára: ellene és mellette szóló érvek. Diabetol Hung 6: 93-100, 1998.

39. Kerényi Zs, Tamás Gy: Diabetes mellitus. Inzulin és az oralis antidiabetikumok (in: Vizi E.Sz. /szerk./: Humán farmakológia. Medicina, Budapest, 1997) pp. 958–978.

40. Pogátsa G: A biguanid és a thiazolidinedion-vegyületek hatása az anyagcserére és a metabolikus X-szindróma tüneteire. Diabetol Hung. 6 (Suppl 3): 24–29, 1998.

41. Johansen, K: Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care 22: 33-37, 1999.

42. Selby, JV, Ettinger, B, Swain, BE, Brown, JB: First 20 months’ experience with use of metformin for Type 2 diabetes in a large health maintenance organization. Diabetes Care 22: 38–44, 1999.

43. Moses, R, Slobodniuk, R, Boyages, S, Colagiuri, S, Kidson, W, Carter, J, Donnelly, T, Moffitt, P, Hopkins, H: Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care 22: 119–124, 1999.