A DIABETES MELLITUS KÓRISMÉZÉSE, KEZELÉSE ÉS GONDOZÁSA
(Módszertani levél)
Összeállította: A Belgyógyászati Szakmai Kollégium Diabetes Munkabizottsága (Fövényi József dr., Hídvégi Tibor dr., Jermendy György dr., Karádi István dr., Pogátsa Gábor dr., Tamás Gyula dr.)
Bevezetés
A diabetes mellitus a XX. század végének egyik legjelentősebb népegészségügyi problémájává nötte ki magát és elökelő helyet foglal el a nem fertőző ún. „civilizációs” betegségek sorában. Mérvadó becslések szerint a diabetes mellitusban szenvedő betegek száma a világon a jelenlegi 120 millióról 2010-re 230 millióra emelkedik. A diabetesnek elsősorban az esetek 90%-át kitevő, a felnőttkorban manifesztálódó 2. típusú változata felöleli a cardiovascularis megbetegedések kockázati tényezőinek többségét és mint ilyen, jelentősége mai napig nem kellöen hangsúlyozott.
Az elmúlt évtized folyamán jelentős szemléletváltás következett be a diabetes mellitus patogenezisében, terápiájában, a társult kóros állapotok együttes kezelésének szükségességében, valamint a WHO ajánlásai szerint nevezéktanában is. Mindez szükségessé tette jelen módszertani levél megszerkesztését, közreadását, elősegítendő az abban foglaltak szerinti új szemlélet és gyakorlat fokozatos hazai térnyerését.
1. A diabetes mellitus kórismézése
1.1. Vércukor-meghatározás indokolt
• Klasszikus diabeteses tünetek (fogyás, polydipsia, polyuria, letargia, pruritus vulvae, balanitis) fennállása esetén,
• veszélyeztetett egyének (45 év feletti korúak, pozitív családi anamnézissel rendelkezök, elhízottak, hyperlipidaemiásak, hypertoniásak, nagy magzatot szülö nök, anamnézisben gestatiós diabetes) esetében.
1.2. Diabetes mellitus állapítható meg,
• ha klasszikus tünetek figyelhetök meg, és – az éhomi (az utolsó energia-felvételt követően minimum 8 óra múlva mért) vércukorszint emelkedett, azaz értéke vénás plazmában, enzimatikus módszerrel meghatározva eléri vagy meghaladja a 7,8 mmol/l-t, vagy – étkezés után bármely időpontban mérve a vércukorszint eléri vagy meghaladja a 11,1 mmol/l-t.
• ha klasszikus tünetek hiányában az éhomi vércukorszint értéke ismételten mérve eléri vagy meghaladja a 7,8 mmol/l-t. A diagnózis felállításához professzionális szintű laboratóriumi meghatározás szükséges. A kisméretű, hordozható, a diabetesesek ellenőrzésére vagy önellenőrzésére használt vércukormérök erre nem alkalmasak.
1.3. Diabetes mellitus nem valószínű,
• ha az éhomi vércukorszint <5,5 mmol/l, vagy az étkezés után 2 órával mért érték vénás plazmában <7,8 mmol/l. Normális éhgyomri vércukor alapján azonban csökkent glukóztolerancia nem zárható ki.
• Ha az éhomi vércukor értéke vénás plazmában 5,6–7,0 mmol/l közötti, akkor orális glukózterheléses vércukorvizsgálat (OGTT) végzése indokolt.
1.4. Az OGTT helyes kivitelezésének kritériumai
• A vizsgálatot reggel, éhomra kell végezni, előzetes (minimum 10 órán keresztüli) koplalást követően.
• A terhelést megelőző 3 napon keresztül korlátozás nélküli, de legalább 150 gramm szénhidrátot tartalmazó étrend tartása szükséges.
• A vizsgálatot megelőző napokban a terhelendő személynek átlagos fizikai tevékenységet kell végeznie.
• A vizsgálatot nyugalmi körülmények között, dohányzás és fizikai aktivitás mellözésével kell lebonyolítani.
• A vizsgálat eredményét és értékelését esetleg befolyásoló tényezők (pl. infekciók, gyógyszerhatások stb.) fennállását figyelembe kell venni.
• A teszt elvégzéséhez szükséges 75 gramm glukózt 250–300 ml vízben feloldva, 5 perc alatt kell elfogyasztani (gyermekek számára 1,75 gramm/testtömeg kg, de maximum 75 gramm tesztdózis ajánlott).
• A szénhidrát-anyagcsere kategorizálásához elégséges a terheléses vizsgálat 0. és 120. Percben mért értékeit figyelembe venni. Egyéb klinikai és experimentális célok további időpontokban történő vizsgálatot is indokolttá tehetnek. A 0. perces és az orális glukózterhelést követő 120. perces vércukorértékek alapján az 1. Táblázatban látható kategóriák állapíthatók meg.
Vércukor értéke (mmol/l) | |||
Teljes vénás vér |
Teljes capillaris vér |
Teljes vénás plazma |
|
Diabetes mellitus | |||
- éhomi érték | =6,7 | =6,7 | =7,8 |
- 120 perces érték | =10,0 | =11,1 | =11,1 |
Csökkent glukóztolerancia | |||
- éhomi érték | <6,7 | <6,7 | <7,8 |
- 120 perces érték | 6,7-10,0 | 7,8-11,0 | 7,8-11,0 |
Az OGTT alkalmazása a rutin betegellátásban nem feltétlenül szükséges. |
1. táblázat
1.5. teendők a diabetes mellitus kórisméjének megállapítását követően
• El kell kezdeni a diétás oktatást és – sürgösségi állapotoktól (pl. 1. típusú diabetes, gestatiós diabetes, 15 mmol/l feletti éhomi vércukor, műtéti beavatkozások stb.) eltekintve – bizonyos időtartamú (4–6 hét) megfigyelési idö elteltével, ha szükséges, az egyéb megfelelő kezelést,
• el kell kezdeni a betegnevelést,
• célokat kell felállítani az anyagcsere-beállításra vonatkozóan,
• törekedni kell a diabetes mellitus klasszifikációjára.
1.6. A diabetes mellitus klasszifikációja
1. típusú diabetest (korábbi néven IDDM-et) valószínűsít:
• Klasszikus tünetek (polyuria, polydipsia, fogyás),
• 35 év előtti kezdet,
• glucosuria, ketosis, valamint
• nem kötelezöen meghatározandóan:
– ellenanyag (ICA, GADA, IAA) pozitivitás,
– éhomi C-peptid <0,3 nmol/l.
2. típusú diabetest (korábbi néven NIDDM-et) valószínűsít:
• klasszikus tünetek hiánya,
• 35 év feletti kezdet,
• obesitas.
Gestatiós diabetes: terhesség alatt kezdödő, vagy terhesség kapcsán felismert diabetes mellitus (terhesség nélkül ez az állapot a csökkent glukóztolerancia kategóriájába tartozna).
Ritkább diabetestípusok: MODY, NIDDY, melyek 30 éves kor alatt lépnek fel és klasszifikációjuk specialista feladatát képezi.
Leggyakoribb szekunder diabetesformák:
• Pancreatogen diabetesre utal az előzetes pancreasbetegség.
• Hormonális eredetű diabetesre utal a társuló endokrin betegség (pl. Cushing-kór).
• Gyógyszer okozta diabetesre utal a társuló gyógyszerszedés (pl. steroid). A diabetes klasszifikációja néha nehéz, de ebben az esetben sem szabad késlekedni a kezelés megkezdésével.
2. A diabetes mellitus kezelése
2.1. A kezelés során elérendő (fenntartandó) anyagcsere-paraméterek
• Éhomi vércukor: ideális esetben <6,1 mmol/l (elfogadható <7,8 mmol/l).
• Étkezés utáni 1–1,5 órás vércukor: ideális esetben <8,0 mmol/l (elfogadható <10,0 mmol/l).
• Vizelet: cukor, aceton negatív.
• HbA1c: <7,5%.
2.2. A diétás kezelés
A diabetes mellitus kezelésében az inzulin felfedezéséig gyakorlatilag egyetlen terápiás lehetőségként szerepelt az étrendi kezelés. A diéta mind az 1. típusú, mind a 2. típusú cukorbetegek kezelésében ma is elsörendű fontosságú.
2.2.1. Miért szükséges diétáznia a cukorbetegnek?
A 2. típusú diabetes felléptekor elsősorban diétával kell kezelni az állapotot és csupán a diéta nem kielégítő hatása esetén szükséges kiegészíteni azt orális antidiabetikumokkal, illetve később inzulinnal. Amennyiben ezen esetekben testsúlyfelesleg is fennáll, minden korábbinál fontosabbnak tűnik a diétás kezelés, fokozott testedzéssel kiegészítve. Az inzulininjekció nélkül kezelt cukorbeteg szervezetének alapproblémája egyrészt, hogy az étkezések során a vércukor szintentartásához szükséges inzulin elválasztása késve indul meg (kiesik az első fázis), másrészt a keringésbe jutott inzulin – az inzulinrezisztencia miatt – nem képes hatását teljes értéküen kifejteni. A diétás kezeléssel ehhez kell alkalmazkodni, amennyiben:
• Lehetöleg kerülni kell a gyors vércukor-emelkedést okozó ételeket.
• Naponta többször, egy-egy alkalommal pedig étkezésenként és személyenként meghatározott szénhidráttartalmú ételt kívánatos fogyasztani. Az inzulinkezelés alatt álló cukorbetegnek azért kell diétáznia, mert az alkalmazott inzulinkészítmények hatásgörbéje nem fedi le a táplálékból felszívódó szénhidrátok által okozott vércukor-emelkedést. Amennyiben:
• Még a külön adagolt gyors hatású inzulin hatástartama is 4–6 óra, viszont az étkezés utáni vércukor-emelkedés tartama nem haladja meg a 3 órát. Amennyiben a beteg elhúzódó hatású inzulint is kap, az inzulinhatás további 6–8 órán keresztül fennáll és a szervezetben közepesen magas inzulinszintek állandósulnak. Ez teszi szükségessé a gyakori (napjában 5–7-szeri) étkezést, ezen belül rendszeres szénhidrátbevitelt, mert enélkül a vércukor kórosan alacsony, hypoglykaemiás tartományba esne le.
• Még az úgynevezett intenzív inzulinkezelés keretei között sem védhető ki a vércukor túlzott megemelkedése nagyobb mennyiségű – 80–90 g-ot meghaladó – szénhidrát egyszerre történő bevitelét követően, mert a szubkután bejuttatott inzulin nem képes oly gyors ütemben felszívódni és oly magas vér inzulin szinteket létrehozni, mint az az egészséges szervezet esetében észlelhető. Ez az oka annak, hogy egyszerre csupán korlátozott mennyiségű szénhidrátot fogyaszthat az inzulinterápián lévő cukorbeteg. Úgy is mondhatjuk tehát, hogy az inzulinnal kezelt cukorbetegnek azért kell diétáznia, mert az afiziológiás inzulinszintekhez kell igazítani étkezéseit.
2.2.2. A diéta föbb szempontjai
2.2.2.1. Az étrend energiatartalma, ami annyit jelent, hogy a diétának testreszabottnak kell lennie. Azaz:
• Normális testsúlyú cukorbetegnek összességében naponta annyi energiához kell juttatni szervezetét, amennyit az – az életkor, a testmagasság, az anyagcsere jellemzői, a végzett fizikai tevékenység stb. függvényében – megkíván (általában 7600–10500 kJ-t).
• Másrészröl viszont az étrend energiatartalmát a gyógykezelés célja is meghatározhatja és ez a gyakoribb szempont. Eszerint egy súlyfelesleggel rendelkezö diabeteses – aki számára a lefogyás lenne a legfontosabb elérendő cél – a diétájának kevesebb energiát kell tartalmaznia, mint amennyit a szervezet a testsúlyállandóság érdekében megkívánna (általában 4200–6300 kJ-t).
• A 2. típusú diabetes – föként a gyakoribb, obesitassal társult formái – kezelését minden esetben célszerű először kizárólag az étrend módosításával (többnyire energiaszegény étrend alkalmazásával) megkísérelni és csak ennek eredménytelensége esetén rátérni az orális antidiabetikumok, illetve inzulin adására.
2.2.2.2. Az étrend összetétele
Ma világszerte a zsírban és fehérjében szegény, viszont szénhidrátokban dús diétát tartják optimálisnak mind 1., mind 2. típusú cukorbetegségben szenvedök számára. Ennek értelmében a korszerünek tekintett diabeteses étrend összetétele: 50–55 % komplex, magas rosttartalmú (>30 g rost/nap) szénhidrát, ideális testtömeg kg-onként 0,8–1,0 g fehérje és a fennmaradó hányad zsír, mely 1/4–1/3 arányban többszörösen telítetlen zsírsavból álljon.
A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy minden étrendi javaslatnál egyidejűleg célszerű megadni az étrend energia- és szénhidráttartalmát is, mert e kettö elválaszthatatlanul összetartozik, és e kettöböl a fehérje- és zsírhányad csaknem automatikusan következik.
2.2.2.3. Az étkezések gyakorisága
Általában a gyakori – naponta 5–6-szori – étkezés javasolható, mert ezzel mérsékelhető az étkezések utáni vércukor-emelkedés mértéke.
2.2.2.4. Az egyes étkezések szénhidráttartalma
Általános szabályként kell elfogadnunk, hogy minden étkezésnek megfelelő mennyiségű szénhidrátot kell tartalmaznia. Ennek oka inzulinnal kezelt betegek esetében az, hogy ha a folyamatos inzulinhatást gyakran ismétlődö szénhidrátbevitellel nem ellensúlyozzák, hypoglykaemia léphet fel. Inzulin nélkül kezelt diabeteseseknél pedig azért szükséges az étkezésenkénti szénhidrát-bevitel, mert a hasnyálmirigy inzulinelválasztását elsősorban a szénhidrátokból felszabaduló glukóz fokozza.
2.2.2.5. A vércukorszintet gyorsan emelő élelmiszer, étel, ital fogyasztásának kerülése
Általában javasolható, hogy a diabeteses cukrot, cukorral készült ételt, italt ne fogyasszon, ami különösen érvényes a vércukrot igen gyorsan emelő cukortartalmú (üdítö) italokra. A keményítő jellegű szénhidráthordozók fogyasztása esetén figyelemmel kell lenni azok glykaemiás indexére (az azonos mennyiségű glukózhoz viszonyított vércukor emelő hatására).
A fogyasztásra javasolt szénhidrátok közül előnyben részesítendök a magas rosttartalmú zöldségek, fözelékek, gyümölcsök, valamint a magas korpatartalmú kenyerek és pékárúk.
2.2.2.6. A „diétás” élelmiszerek helye és szerepe a cukorbetegek étrendjében
A cukorbetegeknek elsősorban nem „diétás” élelmiszereket kell fogyasztaniuk, hanem az eddig tárgyaltak értelmében étrendjüket a „normális” élelmiszerekböl kell összeállítani az ismertetett szempontok szerint. A „diétás” élelmiszerek túlnyomó többsége nélkül teljes értékű lehet a diéta, diétás élelmiszerekkel viszont az édes ízröl lemondani nem tudók részére kellemesebb.
• Mesterséges édesítöszerek (szacharin, ciklamát, aceszulfám, aszpartam) és a velük készült energiamentes italok fogyasztása megengedett.
• A cukorhelyettesítő anyagok (szorbit, fruktóz) és a velük készült sütö- és édesipari termékek fogyasztása – tekintettel a cukorral azonos energiatartalmukra – erősen korlátozandó.
2.2.2.7. Diéta és élvezeti szerek
• Kávé, tea: 1–3 dupla fekete, illetve 2–4 csésze tea naponta elfogyasztható, ha egyéb betegség miatt nem ellenjavallt. A koffein gyakorlatilag nem emeli a vércukor szintjét.
• Alkoholos italok:
– A cukros likörök, desszertborok, édes és félédes pezsgök, barna sörök erősen emelik a vércukorszintet, ezért kerülendök.
– A sörök mérsékelt vércukor-emelkedést okoznak, ezért naponta 1 pohárnyi mennyiséggel fogyaszthatók (ez kb. fél zsemle vércukoremelő hatásának felel meg).
– A száraz borok, a „diabetikus” sör és föként a töményszesz-készítmények gátolják a máj cukorleadását (blokkolják a glukoneogenezist és lassítják a glikogenolízist), ezért elsősorban inzulinnal kezelt, de sulfanylurea-tablettát szedő cukorbetegeknél is a vércukor meredek eséséhez vezethetnek. Esetenkénti fogyasztásuk csak egyidejű szénhidrátbevitel mellett engedélyezhető.
2.3. Az 1. típusú diabeteses betegek inzulinkezelése
2.3.1. Az inzulinkezelés céljai 1. típusú diabetes mellitusban
2.3.1.1. Rövid távú, minimális célkitüzés a betegség akut tüneteinek és szövődményeinek megszüntetése és a beteg közérzetének javítása.
2.3.1.2. Hosszú távú cél lehetőség szerint a betegség megjelenésének elsö pillanatától kezdve – a (biokémiai) normo- vagy euglykaemia, az egészséges egyének vércukorszintjét leginkább megközelítő beállítás elérése és fenntartása. Ez az anyagcserehelyzet – 1. Típusú diabetesben ma már bizonyítottan – alkalmas a cukorbetegség késői szövődményeinek késleltetésére, kivédésére, egyes, már kialakult szövődmények progressziójának megállítására, visszafejlesztésére (Diabetes Control and Complications Trial, 1993).
2.3.1.3. A közel normoglykaemia.
Ideális esetben 6,1 mmol/l alatti éhomi és 8 mmol/l alatti postprandialis vércukorértékekre kell törekedni. Elfogadható a 7,8 mmol/l alatti éhomi és 10 mmol/l alatti evést követő vércukorszint. Az éjszakai hypoglykaemia elkerülése céljából a lefekvés előtti vércukorértéket kívánatos magasabban, 6,0–7,5 mmol/l között tartani.
2.3.2. Az inzulin adásának abszolút indikációja az endogén inzulin hiánya
• Ilyen állapot a diabeteses ketoacidosis és coma.
• Inzulinra szorulnak – kevés kivételtöl és néhány időszaktól (remissziós fázis) eltekintve – az 1. típusú cukorbetegségben szenvedök.
• Inzulin adását kell elkezdeni minden gyermek és fiatalkorban kezdödö cukorbajban.
2.3.3. Ajánlott kezelési forma
a közel normoglykaemia fenntartására 1. Típusú cukorbetegségben a napjában többször adagolt inzulinnal végzett intenzív kezelés (intenzív konzervatív inzulinterápia: ICT). Ily módon érhető el, hogy az inzulin szervezetbe kerülése a legjobban hasonlítson az egészséges hasnyálmirigy inzulinelválasztási dinamikájához, minimálisra csökkentve a hypoglykaemia veszélyét.
2.3.3.1 .Intenzív inzulinkezelés
2.3.3.1.1. Fogalma
Az intenzív inzulinkezelés olyan többkomponensű kezelési rendszer, amelynek célja az egyes étkezések, valamint az étkezésmentes napszakok ideális inzulinszükségletének biztosítása, napjában többször adott inzulin segítségével. Végrehajtásában egyaránt részt vesz a beteg és az öt irányító egészségügyi csapat. A szisztéma elengedhetetlen része a rendszeres vércukor-önellenőrzés, valamint azon ismeretek megtanítása és elsajátítása, amelyek lehetővé teszik egy előzetesen beállított alaprendszer életstílusnak és élethelyzeteknek megfelelő, rugalmas alkalmazását. A betegnek tudnia kell inzulinját tervezett mozgásának, étkezési rendjének megfelelően előre szabályoznia. Ismernie kell teendőit különböző élethelyzetekben. Az intenzív inzulinkezelés ennek megfelelően javítja az életminőséget, biztosítja az egészséges életmódot folytató nem cukorbeteg egyén szokásaihoz hasonló napi ritmus követését.
2.3.3.1.2. Az intenzív inzulinkezelés alkalmazásának feltételei
• Személyi feltételek:
– a kezelést irányító team: a diabetológus orvos, az oktató növér, a dietetikus, a pszichológus, a lábgondozást segítő podiater,
– megfelelő ismeretek az ICT alapjairól, alkalmazásáról,
– a beteg motiválása,
– oktatás csapatmunkában, a beteg (és családja) pszichés támogatása mellett, probléma esetén a team valamelyik tagja – legalább telefonon
– mindig elérhető legyen a csapat egyenrangú tagjaként kezelt beteg számára.
• Tárgyi feltételek:
– a vércukor-ellenőrzés eszközei,
– a beteg motivációját és flexibilis életvitelét segítő inzulint adagoló eszközök,
– a megfelelő inzulinkészítmények.
2.3.3.1.3. Az ICT alkalmazásának korlátai
• Meggondolandó az ICT alkalmazása olyan betegeknél, akik alkalmatlanok a szükséges tudásanyag megtanulására, alkalmazására, nem hajlandók vagy nem képesek rendszeres vércukorönellenőrzésre.
• Kérdéses a használata azon esetekben is, ahol az egyén azonos rend szerint él, vércukor- és HbA1c-értékei elfogadhatók és így az intenzifikálástól sokoldalú elöny nem várható.
2.3.3.1.4. Az intenzív inzulinkezelésben alkalmazott inzulinadási rendszerek
• Napjában egyszeri bázis inzulin – föként NPH típusú készítmény formájában – este, lefekvés előtt, az étkezések előtt gyors hatású inzulinnal kombinálva. Ilyenkor a föétkezéseket megelőzően beadott rövid hatású inzulin biztosítja az adott – 5–7 órás – napszak bazális inzulin szükségletét is (reggel általában 10–14 NE, délben 8–12 NE, késő délután 8–14 NE gyors hatású inzulin, lefekvéskor adott 10–14 NE intermedier inzulinnal kiegészítve).
• Napjában kétszer – reggel és lefekvés előtt – egyaránt sor kerül intermedier készítmény alkalmazására. Ilyenkor az étkezések előtt kevesebb gyors hatású inzulin adására szorul a beteg (reggel 6–10, délben 4–6, késő délután 8–12 NE, 10–16 illetve 8–14 NE bázis inzulin adagolása mellett). Ez utóbbi rendszer föként a kisebb postprandialis vércukorválasszal reagáló betegek esetében alkalmazható sikeresen. Külön előnye, hogy – föként a déli – étkezés időpontja viszonylag tág határok között változtatható. Az esetek kisebb hányadában harmadik (ebéd előtt alkalmazott) bázis inzulin is szükségessé válhat a vacsora előtti vércukor-emelkedések kivédésére. Ilyenkor a reggeli bázis inzulin adagja csökkentendő és reggel 6–12, délben 2–6, lefekvés előtt 8–14 NE bázis inzulin adagolható.
2.3.3.1.5. Inzulinanalógok alkalmazása ICT során
A jelenleg Magyarországon is forgalomban levő inzulinanalóg, a lispro inzulin (Humalog®) reguláris gyors hatású inzulin helyett történő alkalmazása elsősorban alábbi esetekben javasolható ICT rendszerekben:
• A betegség remissziós fázisa esetén a föétkezések előtt adva, lefekvéskor adott bázis inzulinnal kombinálva;
• jelentős, egyéb módszerekkel nem befolyásolható postprandialis vércukor-emelkedés során, napjában kétszer (háromszor) adott bázis inzulin mellett.
• Mivel ezen inzulin adása során közti étkezés nem szükséges, így az étkezések számának csökkentése – testsúlycsökkentési célzattal vagy rendszertelenebb életmód miatt – relatív indikációt képezhet.
2.3.4. Egyéb inzulinkezelési formák
Naponta kétszer alkalmazott gyors hatású, közepes hatástartamú inzulinkeverék. Jó eredménnyel csak a vércukor rendszeres mérésével bizonyítottan stabil, feltehetőleg még endogén inzulintartalékokkal rendelkező, rendszeres életmódot folytató, korábban így kezelt betegekben alkalmazható. Elökevert inzulin (reggel történö) alkalmazása csak ezen igen stabil esetekben kísérelhető meg.
2.3.5. Vércukor-önellenőrzés, mint az inzulinkezelés elöfeltétele
2.3.5.1.
A vércukor-önellenőrzés során mindig tendenciákat, vércukorpárok egymáshoz viszonyított viselkedését vizsgáljuk, legalább 2–3 napon keresztül. Ha az egyes inzulin-beadási időpontokban mért vércukorértékek az adott inzulin hatásának végén emelkedő tendenciát jeleznek, a megfelelő időtartam kivárása után az adagot 1, maximum 2 NE-gel emelni lehet, az alaprendszer felépítését célozva. Ha a trend ismételten csökkenő, az adott inzulin mennyisége a kívánatosnál több, azt csökkenteni kell.
2.3.5.2.
A alaprendszer beállítását nemcsak az inzulinok adásakor mért vércukor-értékpárok (algoritmusok), hanem a vércukor étkezést követő emelkedését (föétkezések előtt, valamint egy-másfél órával utána mért értékek) vizsgáló algoritmikus szabályozók, vagy a lehetséges hypoglykaemia kizárására szolgáló hajnali meghatározások is befolyásolják. Stabilan felépített rendszer mellett is elengedhetetlen a vércukor rendszeres mérése.
2.3.6. Az inzulinkezelést befolyásoló tényezők
Az ICT beállítása és alkalmazása során ismernünk kell azokat a – részben a betegtöl független, részben a beteg szokásain, viselkedésén alapuló – tényezőket, amelyek a kezelést befolyásolhatják.
Ilyen – betegtöl független – kezelést befolyásoló esemény pl. a meteorológiai fronttevékenység. A kettös fronthatás, vagy a labilis meleg front hypoglykaemiához, egyes hideg frontok hyperglykaemiához vezethetnek. Ismerni kell a menstruációs ciklus inzulinigényt módosító hatását (a premenstruumban az inzulinigény jelentősen növekszik, a peteérés idején csökken), a hajnali jelenség (dawn phenomenon), vagy a szezonális inzulinigény-változások hatását az adott betegben.
• A hajnali jelenség kezelésében a lefekvés előtt bázis inzulinként adagolt amorf cinkinzulin (Semilente MC) segítségünkre lehet. Az átállítás során figyelni kell arra, hogy a Semilente MC dózisa a korábban alkalmazott inzulinféleségnél 20–30%-kal alacsonyabb lehet.
• Somogyi hatás: Hypoglykaemiás vagy ahhoz közeli – esetenként meg nem érzett – vércukorértékek mintegy 6 óra múlva és 12–72 órán keresztül tartva ellenregulációt válthatnak ki a szervezetben, jelentős hyperglykaemiás értékeket eredményezve. Ha nem ismerjük fel e magas vércukorértékek okát, vagy, nem megfelelően (túl)korrigáljuk azokat, az inzulincsökkentés elmaradása, vagy az inzulinemelés jelentős labilitáshoz vezet. A kezelés eredményességének ellenőrzésére rendszeres minőségellenőrzést (HbA1c, vérzsírok, vesefunkciók, albuminürítés, a szem, a láb vizsgálata, az autonom és perifériás idegrendszeri funkciók vizsgálata) kell végezni.
2.3.7. Speciális diabetesformák, helyzetek, állapotok kezelése
A rendkívül labilis pancreas-diabetesben, veseelégtelenség inzulinkezelése során, terhességben a két bázison alapuló rendszer használata – interferencia és így nagyobb hypoglykaemia-veszély, valamint a jelentős postprandialis emelkedések nagyobb gyors hatású inzulin szükséglete miatt – nem javasolt.
2.3.7.1. A pancreas-diabetes kezelése
Pancreas-diabetes esetén az első kezelési lépés az adekvát diéta – amennyiben alkoholos eredetű, teljes absztinenciát javasolva. Figyelembe véve a beta-sejtek fennálló és várható laesióját, a diéta elégtelensége esetén orális kezelés helyett idejekorán inzulinkezelést kell kezdeni. Mivel a táplálék felszívódása kiszámíthatatlan, az állapot labilis, így a föétkezések előtt adott gyors hatású inzulin – lefekvéskor adagolt bázis inzulin rendszer a választandó, rendszeres önellenőrzés mellett. Terápiás törekvéseinket adekvát pancreasenzim szubsztitúcióval kell kiegészíteni.
2.3.7.2. Veseelégtelenség
E betegek esetében az inzulin elhúzódó kiválasztása miatt kezdetben a föétkezések előtt adagolt gyors hatású inzulin, lefekvés előtt beadott intermedier inzulinnal megfelelő anyagcsere-egyensúlyt biztosíthat. Szem előtt kell tartani az inzulinigény nagyarányú csökkenését.
A későbbiekben – a veseelégtelenség előrehaladásával – napjában többszöri gyors hatású inzulint adagolva, többnyire bázis inzulin nélküli kezelési rendszert kell alkalmazni. Értelemszerüen a dialysisre szoruló cukorbeteg kezelése csupán a nefrológus szakorvossal együttes csapatmunkában képzelhető el.
2.3.7.3. Prekoncepcionális gondozás, terhesség
Prekoncepcionális gondozás esetén, terhességet kívánó nöknél optimális vércukorszint az elérendő cél. Ezt erre a célra specializálódott osztállyal közösen kell biztosítani, gyakori HbA1c-ellenőrzés mellett, az anyagcserét 7% körüli HbA1c-értéken stabilizálva.
Diabeteses terhesség egyértelműen speciális részlegen kerüljön kezelésre: rövid hospitalizációt követően hetente végzett szoros ellenőrzés, 6% alatti HbA1c-érték elérése a cél, szükség esetén napjában 6–7-szeri, csak rövid hatású inzulinnal végzett kezelési rendszert alkalmazva.
2.3.7.4. A frissen felfedezett diabetes, vagy első inzulinra állítás
esetén már a kezdet kezdetén is célszerű az ICT bevezetése, hiszen ez a periódus az intenzív motiváció és edukáció időszaka. A remissziós fázis is kezelhetö ICT-vel, az adagokat fokozatosan csökkentve, esetenként egyes, a normoglykaemia fenntartásához átmenetileg szükségtelen inzulinadásokat kihagyva.
2.4. A 2. típusú diabetes gyógyszeres kezelése
2.4.1. Az orális antidiabetikus kezelés “menetrendje”
2.4.1.1. Testsúlytöbblethez társult diabetesnél (diéta + fokozott fizikai aktivitás mellett):
Feltétlenül hangsúlyozandó, hogy a betegek ezen csoportjában a diéta + fokozott fizikai aktivitás elégtelensége esetén első szerként minden esetben vagy acarbose vagy metformin alkalmazandó és csupán a későbbiekben, ezek kiegészítéseként javasolt sulfanylurea adása.
1. Alfa-glukozidáz-gátló (acarbose-), vagy biguanidkészítmény (elsősorban metformin),
2. acarbose vagy metformin + gliclazid,
3. acarbose vagy metformin + glipizid vagy gliquidon vagy glibenclamid (utóbbiból elönyösebb lehet a mikrokristályos változat),
4. acarbose vagy metformin + glimepirid.
2.4.1.2. Normális testsúlyú diabeteseseknél (diéta + fokozott fizikai aktivitás mellett):
1. Gliclazid vagy glipizid vagy gliquidon kis adagjai,
2. gliclazid vagy glipizid vagy gliquidon nagyobb adagjai,
3. glimepirid kisebb, ill. szükségszerűen nagyobb adagjai,
4. gliclazid vagy glipizid vagy gliquidon maximális adagjai + metformin vagy acarbose,
5. (mikrokristályos) glibenclamid (szükség szerint metforminnal vagy acarboseval kombinálva),
6. glimepirid (esetenként metforminnal vagy acarboseval kombinálva). idősebb korú (>65 év) betegeknél az elhúzódó hypoglykaemiát kevésbé okozó sulfanylureakészítmények egyike (gliclazid, gliquidon, glipizid, ill. glimepirid) adása javasolt. Mindig szem előtt szükséges tartani, hogy az orális antidiabetikus kezeléssel a szénhidrátanyagcserét csupán idölegesen (hónapokig, évekig, esetleg egy-másfél évtizedig) lehet egyensúlyban tartani: Az orális terápia az inzulinrezisztencia progresszióját csupán lassíthatja, de nem képes azt feltartóztatni.
2.4.2. Inzulinkezelés 2. típusú diabetesben
Minden olyan esetben, amikor diéta + kettő orális antidiabetikum alkalmazása mellett a vércukor szintje éhgyomorra ismételten meghaladja a 8 mmol/l-t és a HbA1c-szintje a 8%-ot, feltétlenül tovább kell lépni az inzulinkezelés irányában. Ennek lépcsöi (mind obesitashoz mind normális testsúlyhoz társult diabetes esetében): A diéta + fokozott fizikai aktivitás lehetőség szerinti fenntartása mellett:
1. Sulfanylurea (+ metformin) + lefekvés előtt NPH, esetleg hosszú hatású kristályos cinkinzulin kombinálása. Az NPH-inzulin kezdő adagja 8–12 NE és lehetöleg ne haladja meg a 40 NE-et, a hosszú hatású cinkinzulin adagja pedig a 30 NE-et. Amennyiben fenti inzulin adagokkal nem sikerül biztosítani a reggeli normoglykaemiát, és/vagy napközben a vércukor szintje meghaladja a 10 mmol/l-t, célszerű leállítani az orális készítmények adagolását és átállni a napjában kétszeri vagy többszöri inzulin adagolásra. Megjegyzendő, hogy 10% feletti szintü kiindulási HbA1c esetén célszerű azonnal a „teljes” inzulinkezelést alkalmazni, mert ezen esetekben a kombinált kezeléstöl hosszú távú jó eredmény kevéssé várható.
2. Napi kétszeri gyors hatású és közepes hatástartamú inzulinkeverék alkalmazása. első lépésként egyénenként kititrálandó mind a reggeli, mind az esti keverékarány. Legtöbbször reggel a 30:70 arányú keverék bizonyul megfelelőnek, de más arányú gyári inzulinkeverékek alkalmazása is szükséges lehet. Az esti órákban sokszor célszerübb olyan inzulinkészítmény alkalmazása, amelyben a gyors hatású komponens aránya kisebb, mint reggel.
3. Reggel valamely gyári inzulinkeverék, vacsora előtt gyors hatású, lefekvés előtt közepes hatástartamú inzulin adása (kétszeri inzulin adás mellett magas éhgyomri vércukorszintek esetén).
4. Egyes esetekben szükségesé válhat fenti inzulinadagolás kiegészítése ebéd előtt adott gyors hatású inzulinnal.
5. Intenzív inzulinkezelés napi háromszori (föétkezések előtt) gyors hatású, lefekvés előtt közepes hatástartamú (NPH) inzulin.
6. Intenzív inzulinkezelés napi háromszori (föétkezések előtt) gyors hatású inzulin, reggel és lefekvés előtt közepes hatástartamú inzulinnal.
7. Másként ki nem védhető postprandialis hyperglykaemia esetén napi háromszori (föétkezések előtt adagolt) lispro inzulin, reggel és lefekvés előtt közepes hatástartamú inzulin. Ha a beteg rendelkezik megfelelő saját (maradék) inzulinelválasztással, akkor közepes hatástartamú (bázis) inzulin adása nem feltétlenül szükséges.
Minden inzulinnal kezelt 2. típusú diabetes betegnél kívánatos a rendszeres vércukor-önellenőrzés, az inzulin nélkül kezelt esetekben pedig kívánatos (lenne) legalább a vizeletcukor-önellenőrzés.
3. Diabetes krízisállapotok kezelése
3.1. Hypoglykaemia
Hypoglykaemiáról beszélünk, ha a vér cukortartalma 3 mmol/l alá csökken. Esetenként e vércukorszint felett is észlelhető hypoglykaemiás tünetegyüttes, azonban a hypoglykaemia-érzet hiányozhat is. A tünetek nélkül mért 3 mmol/l alatti vércukorértékeket biokémiai hypoglykaemiának nevezzük. Hypoglykaemia jelentkezhet mind inzulinkezelés, mind sulfanylurea terápia kapcsán.
Enyhe tünetekkel járó hypoglykaemiás epizód esetén 10–20 g gyorsan felszívódó szénhidrát (szölöcukor vagy cukor) folyadék kíséretében történö fogyasztása javasolt. Enyhe-középsúlyos zavartság esetén megkísérelhető a beteg itatása (szölö)cukortartalmú teával, üdítöitallal. Eszméletlen állapotban a félrenyelés veszélye miatt az itatás kerülendő.
Inzulin kiváltotta, eszméletvesztéssel járó vércukoresés kezelésére 10–40 ml 40%-os glukóz intravénás adása szolgál. Inzulin kiváltotta hypoglykaemia kezelésére (1 mg) glukagon is alkalmas, melyet a beteg hozzátartozója is beadhat s. c. vagy i. m. módon.
Sulfanylurea kezelés során észlelt, eszméletvesztéssel járó hypoglykaemia esetén – a szer elhúzódó hatása miatt – kis mennyiségű 40%-os glukóz adását követően 5%-os glukóz tartós infúziója indokolt, kórházi megfigyelés mellett. Eszméletre térést követően az egyidejű, szájon keresztüli táplálást is el kell kezdeni. E betegek számára glukagon adása nem javasolt.
3.2. Hyperglykaemiás ketoacidosis
Súlyos relatív, illetve abszolút inzulinhiány esetében, elsősorban 1. típusú diabetesben, illetve a 2. típusú cukorbetegséget súlyosbító állapotok (inzulinszubsztitúció nélkül végzett nagyobb műtéti beavatkozás, politraumatizáció, magas lázzal járó megbetegedések, cardialis, ill. cerebralis érkatasztrófák stb.) kapcsán fejlődhet ki. Kezelése mindenképp kórházi keretek között kell, hogy történjen. A terápia kapcsán egyaránt szem előtt tartandó az izotóniás NaCl-oldattal történő parenteralis folyadékpótlás (4000–8000 ml az első 12 órában), az ionháztartás folyamatos ellenőrzése mellett és a kis dózisú parenteralis inzulinadagolással történő inzulinkezelés. Utóbbit célszerű 6–8 NE gyors hatású inzulin iv. vagy im. bolusban történő adásával kezdeni, majd pedig cseppinfúzióban óránként 6–8 NE gyors hatású inzulint alkalmazni a vércukorszint óránként 5,0 mmol/l körüli csökkentési ütemét megcélozva. A 3. órától kezdve szükségessé válhat a kálium 10–30 mval/óra mennyiségben történő pótlása. Bikarbonát adására ritkán, 7,1 alatti pH-szinteknél van szükség. A vércukorszintek 10 mmol/l körüli értékre történő csökkenését követően fontos elkezdeni az intravénás glukózbevitelt, illetve a beteg táplálék-felvételi képessége esetén a megfelelő mennyiségű szénhidrátot is tartalmazó étkeztetést.
4. A diabeteshez gyakran társult kóros állapotok/kíséröbetegségek kezelése
4.1. A diabeteses dyslipidaemia kezelése
A diabetes nem csupán a szénhidrát-anyagcsere zavarát jelenti, hanem a legtöbb – föként 2. Típusú – beteg esetében jelen vannak a lipidanyagcsere kóros elváltozásai is. Ezek: magasabb (>1,7 mmol/l) szérum triglycerid, mérsékelten magasabb (>5,2 mmol/l) összcholesterin és alacsonyabb (<1,1 mmol/l) HDL-cholesterin szintek. Magasabb triglyceridszintek esetében 30%-ot meghaladhatja a fokozottan atherogen „small dense” LDL-molekulák aránya, ugyanakkor a HDL triglyceridtartalma feldúsul és védöhatása csökken. Ezért fenti paraméterek esetén szükségszerű az antidiabetikus kezelést – amennyiben az önmagában nem normalizálná a lipidértékeket – a dyslipidaemia kezelésével kiegészíteni, mert csak ezáltal csökkenthető a diabeteses állapot fokozott atherogen hatása.
Domináló hypertriglyceridaemia esetén fibrátok (bezafibrát, ciprofibrát, gemfibrozil, mikronizált fenofibrát) adásával célszerű a kezelést indítani. Domináló hypercholesterinaemia esetén statinok (simvastatin, lovastatin, fluvastatin) az elsöként választandó szerek. Egyes esetekben szükség lehet a fibrátok és statinok kombinálására is. Ritkán hatásosak lehetnek a nikotinsavszármazékok (acipimox) is.
4.2. A diabeteshez társult hypertonia kezelése
A hypertonia 1. típusú diabeteshez 30, 2. Típusú diabeteshez mintegy 60%-ban társul. Tekintettel arra, hogy a vérnyomás emelkedett volta nem csupán a cardiovascularis rendszer számára jelent fokozott veszélyt, hanem szorosan összefügg a diabeteses nephropathia alakulásával (az albumin-, ill. proteinuria mértékével), diabetesben mindenképpen hatékony antihypertensiv kezelést kell alkalmazni, elsősorban 1. típusú cukorbetegeknél folyamatosan biztosítva a vérnyomás “szupernormális” (<138/85 Hgmm) szintjét. idősebb 2. Típusú diabetesesek általában jól tolerálják a vérnyomás eröteljes csökkentését, de egyes esetekben mérlegelni kell a társuló vascularis betegségek maradványtüneteit és célszerű kerülni a veseperfusio túlzott mértékű csökkentését.
A diabetesben (többnyire kombinációban) alkalmazandó vérnyomáscsökkentő szerek a hatástani csoportok választási sorrendjében (az egyes szerek felsorolása betürendben történik): az ACEgátlók (benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, lizinopril, perindopril, ramipril, quinapril, trandolapril), alfa-1-adrenoreceptor-gátlók (doxazosin) és a kalciumcsatorna-blokkolók (amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, lacidipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil). Béta-receptor-blokkolók alkalmazására is sor kerülhet (pl. myocardialis infarctus szekunder prevenciója) mégis adásukat célszerű lehetőség szerint kerülni, ill. adagjukat minimalizálni (hypoglykaemiás tünetek elfedése, egyes készítmények negatív lipidhatása miatt). A többi antihypertensiv készítmény (alfa-adrenerg-receptorblokkolók [prazosin, terazosin, urapidil], angiotenzin II. antagonisták [valsartan], centrális hatású szerek [guanfacin, methyldopa, moxonidin], továbbá diuretikumok) adása csupán fentiek hatástalansága esetén, velük kombinálva javasolható.
Hatékony antihypertensiv kezeléssel (ill. normotensióval társult microalbuminuria esetén is adagolt ACE-gátlóval) a nephropathia progressziója a microalbuminuria stádiumában megállítható, illetve már macroproteinuria fennállásakor romlása lassítható. Progrediáló veseelégtelenség (szérum creatinin >200 µmol/l) esetén az antihypertensiv szer megválasztása e körülményre tekintettel történik, egyidejűleg szükségessé válik az egyidejű nefrológiai gondozásba vétel is.
5. Diabetesesek gondozása, oktatása
5.1. Gondozás
A diabeteses anyagcsere-állapot, mint krónikus megbetegedés, feltétlenül életre szóló szakgondozást igényel. Ez csak abban az esetben lehet valóban hatásos, ha magában foglalja a beteg maximális együttműködését és fontos részét képezi a beteg folyamatos oktatása.
A diabeteses beteg gondozása multidiszciplináris csapatmunka keretében képzelhetö el, mely team tagját képezi magas szintű diabetológiai gyakorlattal rendelkezö belgyógyász, ill. gyermekgyógyász (családorvos) szakorvos, dietetikus, diabetes asszisztens, oktató növér, valamint szemész, továbbá szükség szerint ideggyógyász, pszichológus, nögyógyász, nefrológus, ortopéd stb. szakorvos. Az intenzív inzulinterápia valamely formájú alkalmazásában részesülő 2., illetve az összes 1. típusú cukorbeteg gondozása – a tartós siker reményében – kizárólag diabetes szakambulancia keretében képzelhető el.
A diabetesesek gondozása keretében megvalósítandó feladatok:
A diabetes felismerésekor, illetve a beteg első megjelenésekor:
• Teljes körű fizikális vizsgálat; testsúly, vérnyomás mérése, láb vizsgálata, (talp, deformitások, gombásodás, bokaartériák tapintása, neuropathia ellenőrzése hangvillával), EKG készítése.
• Szemfenék (gyakorlott szemész általi) vizsgálata tágított pupillák mellett.
• Laboratóriumi vizsgálatok; vércukor éhomra és postprandialisan, szérum összcholesterin, HDLcholesterin, triglycerid, creatinin, vizelet cukor, aceton, üledék, kvantitatív albuminürítés (a microalbuminuria időben történő kiszűrésére), HbA1c.
• Betegoktatás megkezdése.
• Diétás tanácsadás.
• Ha aktuális, az orális antidiabetikumok helyes alkalmazásának elmagyarázása.
• Vércukor-önellenőrzés megtanítása.
• Az (esetenként szükségessé váló) inzulinterápia beállítása. Az ehhez szükséges injekciózási technika megtanítása. A beteg ellenőrzésének (gondozásának) gyakoriságát a betegség típusa, a kezelés módja, valamint az esetleges szövődmények jelenléte határozza meg. 1. típusú diabetesesek általában évi 4–6, 2. típusú (nem inzulinnal kezelt) betegségben szenvedök gondozása során évi 2–4 alkalommal javasolt a beteg ellenőrzése. Minden ilyen alkalommal szükséges
• Az oktatás folytatása,
• vérnyomásmérés,
• éhomi és postprandialis vércukor mérés, önellenőrzést végző betegnél a kezelési napló alapján az anyagcsere-vezetés megbeszélése.
Évente:
• Teljes körű vizsgálat (mint első alkalommal), különös tekintettel a láb vizsgálatára, valamint a hangvilla-teszt elvégzésére,
• szemfenék ellenőrzés (minimum egyszer), • teljes körű laboratóriumi vizsgálatok (mint első alkalommal),
• kezelés áttekintése,
• önellenőrzési technika ellenőrzése.
A HbA1c meghatározása 1. típusú és inzulinnal kezelt 2. típusú betegségben szenvedöknél évi 4 alkalommal, egyéb esetekben évi 2 alkalommal javasolt. A szérum lipidek vizsgálata általában évente egy alkalommal javasolt. Emelkedett vérzsírszintű és/vagy antilipaemiás kezelésben részesülö egyéneken ennél gyakoribb vizsgálat válhat szükségessé.
5.2. Betegoktatás
A diabetesgondozás eszközei csak akkor használhatók hatékonyan és optimálisan, ha ötvözödnek mind a betegoktatás folyamatával, mind a gondozás eredményességének folyamatos kiértékelésével. A diabetesgondozás egyik fő célja az, hogy a krónikus állapottal együtt élni kénytelen cukorbeteg számára biztosítsa mindazon elöfeltételt, melyek révén képessé válhat állapota optimális szinten tartására, lehetöleg maximális életminőség mellett. Ennek értelmében minden diabeteses egyén a gondozásáért felelős egészséggondozó team tevékenységének aktív részesévé válhat és szükséges, hogy azzá is váljék. Ahhoz, hogy a saját kezelésében aktívan részt vehessen egy egészségügyi ismeretekkel nem, vagy alig rendelkezö diabeteses, körültekintő és ismételt edukációra van szüksége. Ennek keretén belül szert kell tegyen megfelelő
• ismeretanyagra,
• önbizalomra,
• önmaga iránti felelősségre,
• magatartásbeli készségekre,
• képességre ahhoz, hogy diabetesével úgy együtt élhessen, hogy az egyrészt ne okozzon megoldhatatlan problémákat a mindennapi élet során, másrészt lehetőség szerint mindent megtehessen mind az akut, mind a késői szövődmények megelőzése érdekében.
A diabetesgondozó team, benne az orvos a többirányú terápiás eszközzel (diéta, inzulin, fizikai aktivitás) összehangoltan, magas szinten élni kényszerülö cukorbetegnek trénere, partnere kell, hogy legyen. Tehát a korábbi ”vertikális”, föléalárendelt pozíció orvos és beteg között “horizontálissá”, mellérendeltté módosul. Abban, hogy mindez valóra válhasson, alapvetően a diabetesgondozást végző személyek a felelősek.
Megjegyzés
A Diabetes Gondozók 1998-ban érvényes listája az Egészségügyi Közlöny XLVIII./2. (1998.09.10.-i) számának 102–104. oldalain található.
AJÁNLOTT IRODALOM
1. European IDDM Policy Group: Consensus Guidelines for the management of insulin-dependent (Type I) diabetes. Medicom Europe BV, Bussum, 1993.In: Diabetologia Hungarica 3 (Suppl. 1): 1-31, 1995.
2. European NIDDM Policy Group: A desktop guide for the management of non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM). A contribution to the implementation of the St.Vincent Declaration. International Diabetes Federation, Brussels, Verlag Kirchheim, Mainz, 1993.
3. Halmos T, Jermendy Gy (Szerk.): Diabetes mellitus. A cukorbetegség klinikai vonatkozásai. Medicina, Budapest, 1997.
4. A Népjóléti Minisztérium közleménye az egyes felnőttkori krónikus betegségben szenvedök gondozásáról a háziorvosi gyakorlatban. 03B. A háziorvosok megelőzési, diagnosztikus, kezelési és gondozási feladatai cukorbetegségben. Népjóléti Közlöny 47: 1374-1379, 1997.
5. WHO Study Group on Diabetes Mellitus. Geneva. World Health Organization, 1985. (WHO Technical Report Series, No. 727)
6. WHO Study Group: Prevention of Diabetes Mellitus. Geneva. World Health Organization, 1994. (Technical Report Series, No. 844)
7. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 21: Supplement 1, 5-19, 1998.