Repaglinid – étkezési vércukorszint-szabályozó: az oralis antidiabeticumok új csoportja

(Repaglidine – prandial glucose regulator: A new class of oral antidiabetic drugs)

Owens, D.R.

Diabetic Medicine 15 (Suppl 4): S28-S36, 1998.

   Egészséges anyagcseréjű egyénekben étkezést követően gyorsan nő az inzulinelválasztás, maximumát egy óra alatt éri el. 2. típusú cukorbetegekben ez az étkezéssel kiváltott inzulinelválasztás kisebb mértékben és lassabban jelentkezik, míg bazális inzulinszintjük gyakran normális. Az „étkezési vércukor-szabályozó” gyógyszerekkel éppen ezt a gyorsan fokozódó és lecsengö inzulintermelési választ próbálják helyreállítani. A repaglinid az első ilyen hatású vegyület, mely a napi gyakorlat számára is elérhetövé vált.

   A repaglinid a karbamoilmetil-benzolsavak családjába tartozó, a sulfanylureáktól különböző szerkezetű, aktív antihyperglykaemiás hatású vegyület. Inzulinotrop hatása a béta-sejtek ATP-függő káliumcsatornáinak gátlásával bekövetkező membrándepolarizáció, kalciumbeáramlás következménye. A béta-sejten a sulfanylureareceptorhoz és saját különálló receptorához kötödik. A sulfanylureákkal ellentétben az exocytosisra gyakorolt hatása nem független a káliumion-csatornára gyakorolt hatásától, nem gátolja az inzulin szintézisét, inzulinotrop hatását a 2,4-dinitrofenol nem blokkolja.

   In vitro vizsgálatokban izolált egér szigetsejtekben glukóz hiányában nem volt hatása az inzulinelválasztásra, glukóz jelenlétében azonban a glibenclamidnál ötször hatásosabban serkentette azt. In vivo nem diabeteses állatokban a glibenclamidnál és glimepiridnél gyorsabb és nagyobb mértékü inzulinszint-növekedést eredményezett, amellyel gyorsabb vércukorszint-csökkenés volt elérhető.

   Toxikológiai vizsgálatokban a maximális emberi terápiás adag (2 mg/kg/nap) százszorosa mellett sem észleltek súlyos mellékhatást, a vizsgált dózisokban teratogén vagy karcinogén hatás nem mutatkozott, a vegyület széles “terápiás ablakát” igazolták.

   elsősorban a máj citokróm P450 rendszere bontja le. Humán vizsgálat alapján mintegy 98%-a 96 órán belül lebomlik, 90% a székletben, 8% a vizeletben mutatható ki. Metabolitjai nem aktívak. In vitro 98,5%-ban albuminhoz kötödik. Egészséges egyénekben intravénás beadás után mért eliminációs félideje átlagosan 0,6 (0,5–1,4) óra, éhgyomorra történő oralis adagolást követően – a dózistól függetlenül – maximális plazmakoncentrációja 0,6 óra múlva mérhető. Mind egészséges, mind 2. típusú cukorbetegségben szenvedö egyénekben maximális plazmakoncentrációja a beadott dózissal arányosan növekszik. Egyszeres és többszörös dózisvizsgálatokban 2. típusú cukor-betegségben megbetegedetteken és egészséges egyénekben hasonló farmakokinetikát igazoltak. 2. típusú cukorbetegekben közvetlenül étkezés előtt adagolva valamivel gyorsabb volt a felszívódása, mint 15 vagy 30 perccel étkezés előtt történő bevételekor. Súlyos vesebetegség esetén 7 napos adagolás után a maximális plazmakoncentráció magasabb volt, mint az egészséges csoportban, idősebbekben többszörös adagolást követően szintén magasabb csúcskoncentrációt mértek a plazmában, ezért e csoportok további farmakokinetikai vizsgálata szükséges. 2–6 hetes egyszeres és többszörös dózistolerancia-vizsgálatok alapján nem okozott klinikailag jelentős EKG-görbe-, elektrolit-, vagy májenzimváltozást, a mellékhatások enyhék voltak, leggyakrabban hypoglykaemia és fejfájás fordult elő. 2. típusú cukorbetegek kettös vak, placebokontrollált vizsgálata során egyszeres adásnál csak a gyógyszer-bevételt követő étkezésre volt hatással, az azt 4 órával követőre már nem. Optimális adagolása étkezések előtti, mellyel jobb anyagcsereállapot volt elérhető, mint a reggeli, esti bevétel mellett. Az étkezések számának változtatásával (2–4 étkezés/nap) az étkezések előtt alkalmazott repaglimid mellett nem volt különbség a csoportok szénhid-rátanyagcsere-egyensúlyában. Repaglinid használata mellett kihagyott étkezéskor (ebéd) a gyógyszer kihagyásával nem jelentkezett hypoglykaemia, míg a glibenclamidot szedő kontrollcsoport 24%-ában súlyos hypoglykaemia alakult ki. Hatásosságát több tanulmányban, összesen 2313 cukorbetegben vizsgálták. Sulfanylureákhoz képest alacsonyabb átlagos és étkezés utáni vércukorértékek mutatkoztak; nem volt különbség a testsúlynövekedés mértéke és a hypoglykaemiás epizódok száma között. Elhízott cukorbetegek kezelésében eredményesen kombinálható metforminnal, szinergista hatás volt igazolható. Metforminkezelés melletti gastrointestinalis mellékhatás esetén az anyagcserehatás szempontjából ekvivalens alternatívát jelent.

   Összefoglalva, az étkezési vércukor-szabályozó gyógyszerek csoportjába tartozó repagliniddel 2. típusú, csak diétával már nem megfelelően kezelhető cukorbetegségben jó anyagcsere-egyensúly biztosítható az étkezés kihagyásakor fellépő hypoglykaemia kialakulásának veszélye nélkül, rugalmasabb életvitelt biztosítva a betegek számára.

Farkas Klára dr.