A szerzők 27 diabetes-gondozó ellátási területén működő 978 háziorvos által nyilvántartott, orális antidiabetikus kezelésben részesülő 10145 nem-inzulin-dependens (2-es típusú) cukorbetegségben szenvedő egyén (41,6% férfi, 58,4% nö; életkor: 62,2±8,5 év; diabetestartam 10,3±5,7 év; az orális antidiabetikus kezelés tartama 9,4±5,4 év; a betegek testtömeg-indexe 30,2±6,8 kg/m 2 ; derék-csípő hányados 0,93±0,51; x±SD) anyagcserehelyzetéröl tájékozódtak a HbA1c -érték meghatározásával (affinitáskromatográfia módszere, normális tartomány 4,4–6,4%). A vizsgálat során adatokat gyűjtöttek a terápiás szokásokról is. A betegcsoport HbA1c -értéke 7,55±1,69% volt. A vizsgált betegek 46,2%-ában a HbA1c -érték =7,5% volt, jó anyagcserehelyzetet tükrözö <7,5% értéket a betegek 53,8%-ában találtak. A korábban alkalmazott orális antidiabetikumok között a sulfanylureák használata dominált, közöttük is a glibenclamidé volt a vezető szerep. A biguanidok közül a buformin adása volt a jellemző. A diabetes-szakellátási helyeken konzultált betegek (HbA1c 7,5%) gyógyszeres, további terápiás javaslataiban az orális szerek kombinációja, a sulfanylurea-készítmények között az újabb szerek elötérbe kerülése, s a biguanidok terén az egyre gyakoribb metformin indikáció volt a jellemző. Az inzulin adásának elkezdését 2382 betegnél javasolták, különböző okokból eredöen 196 beteg a javaslatot nem fogadta el. Az inzulinra áttért betegek HbA1c –értéke 9,32±1,48% volt az átállítás előtt. Az alapellátás és a diabetes-szakgondozói hálózat együttműködése a 2-es típusú cukorbetegek korszerübb ellátását biztosítja.

Kulcsszavak: 2-es típusú diabetes, HbA1c , orális antidiabetikum, inzulin, diabetes-gondozás

Overall metabolic control was investigated by HbA1c determination (method: affinity chromatography, normal range: 4.4-6.4%) in 10145 type 2 diabetic patients (41.6% men, 58.4% women; duration of diabetes 10.3±5.7 years; duration of oral treatment 9.4±5.4 years; body mass index 30.2±6.8 kg/m 2 ; waist-hip ratio 0.93±0.51; x±SD). All the diabetic patients were in the care of family doctors (n=978) and the screening procedure was conducted by diabetes centres (n=27) nation-wide. During the screening, the mode of oral treatment was also recorded. The mean HbA1c value was 7.55±1.69%. HbA1c values of =7.5% were found in 46.2 per cent of patients whereas 53.8 per cent of patients exhibited values of <7.5% reflecting good metabolic control. Among oral antidiabetic drugs, sulphanylureas, especially glibenclamide predominated. Buformin was used as biguanide in most patients. Patients with HbA1c values of =7.5% were referred to diabetes-centres and modification of current oral antidiabetic therapy (combination of oral drugs, use of new sulphanylureas and initiation of metformin) was mainly advised. In 2382 patients insulin treatment was indicated, however 196 patients refused this type of treatment. The mean HbA1c value was 9.32±1.48% in patients switched for insulin treatment. The adequate co-operation of family doctors and diabetes centres could result in a better care of type 2 diabetic patients.

Key words: Type 2 diabetes, HbA1c , oral antidiabetic drugs, insulin, diabetes care

Közismert, hogy a fejlett országokhoz hasonlóan hazánkban is növekszik a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek száma. Kezelésük, gondozásuk olykor nem könnyű feladata elsősorban a háziorvos kollégákra hárul. Manapság a korszerü kezelési lehetőségeknek köszönhetöen nem a szénhidrát-anyagcsere heveny kisiklása veszélyezteti e betegeket, hanem a diabetes micro- és macrovascularis szövődményeinek megelőzése jelenti az igazi gondot.1

Cukorbetegségben az anyagcserehelyzet és az idült szövődmények kialakulása közötti kapcsolat ma már bizonyítottnak tekinthető. A Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 1-es típusú diabetesben,2 a Kumamoto-vizsgálat inzulinnal kezelt 2-es típusú betegek esetén,3 majd a United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) szintén 2-es típusú cukorbetegségben szenvedök esetén 4 bizonyította a helyes anyagcsere-vezetés hatékonyságát a microvascularis szövődmények megelőzése terén. A macrovascularis szövődmények és az anyagcserehelyzet közötti összefüggés 2-es típusú betegekben nem, vagy csak marginális statisztikai szignifikanciával volt igazolható.4 Az anyagcserehelyzet korrekt megítélése ma nem képzelhető el HbA1c-meghatározás nélkül,5 természetesen e vizsgálatokban is ezt a paramétert használták a kezelés eredményességének laboratóriumi jellemzésére. A hazai gondozási gyakorlat is alkalmazza ezt a módszert, de a vizsgálat elsősorban a kórházi ellátás és szakgondozás szintjén vált általánossá, háziorvosi gyakorlatban a HbA1c-meghatározás egyelőre nehezen hozzáférhető. Magyarországon, háziorvosi gondozásban lévő 2-es típusú cukorbetegek körében nagy betegszámot érintő anyagcserehelyzet-felmérés mind ez ideig nem történt.

Vizsgálatunk célja az volt, hogy számos háziorvos bevonásával tájékozódjunk a 2-es típusú cukorbetegek anyagcserehelyzetéröl. E betegcsoporton belül a legalább 3 éve orális antidiabetikus kezelésen lévő egyéneket vizsgáltuk, remélvén azt, hogy így a jellegzetes terápiás szokásokról is átfogó képet kaphatunk.

Betegek és módszerek

A vizsgálatban 27 diabetes-gondozó ellátási területén működő 978 háziorvos vett részt. A diabetes-gondozók vezetői a tanulmány indítását megelőzően közös megbeszélésen rögzítették az egységes elveket. Az egyes háziorvosokat a helyi irányítást végző és a konzultációs lehetőséget biztosító gondozó-vezetők nyerték meg a tanulmány számára. A betegeket a háziorvosok vonták be a vizsgálatba. Minden részt vevő beteg legfontosabb klinikai és antropometriai adatának rögzítését – az adatvédelmi elöírások betartása mellett – a háziorvosok végezték. Az adatlapok központi értékelése – statisztikus bevonásával – az egyik centrum vezetőjének irányítása mellett történt. A vizsgálatot 1998 második félévében végeztük, az adatok értékelésére 1999-ben került sor.

A vizsgálatban 2-es típusú cukorbetegségben szenvedök vettek részt. A diabetestípus megállapítása klinikai ismérvek alapján történt. Beválasztási kritérium volt a nyilvántartott cukorbetegség, a 35 és 75 év közötti életkor és a betegek legalább 3 éve tartó orális antidiabetikus kezelése.

Az anyagcserehelyzetet a HbA1c -meghatározás eredménye alapján értékeltük. A HbA1c -mérés az affinitáskromatográfia elve alapján, Abbott IMx-készülékkel történt.6 A készülékek a gondozók mellett működő laboratóriumokban álltak rendelkezésre. A vizsgálatban használt módszerrel mért HbA1c normális értéke az alkalmazási elöírás szerint 4,4–6,4% volt. Tekintettel arra, hogy központi meghatározásra (a minták szállításának gondja miatt) technikai okokból nem nyílt lehetőség, az egyes laboratóriumok mérési eredményeinek variációs koefficiensét – egy enyhén és egy kifejezetten emelkedett HbA1c -értékű minta több helyen történő párhuzamos mérésével – előzetesen meghatároztuk. A laboratóriumok közötti variációs koefficiens 2,1–3,9%-nak bizonyult. Jó anyagcserehelyzettel rendelkezönek tekintettük azt a beteget, akinek HbA1c -értéke <7,5% volt.7

A háziorvosok a vizsgálat során megkapták a HbA1c eredményét, majd az előzetes megbeszélés szerint terápiás revízió céljából az adott helyen működö diabetes-gondozóba irányították azokat a betegeket, akiknek HbA1c -értéke =7,5% volt. A gondozó vezetője az összes körülményt mérlegelve tett terápiás javaslatot az adott beteg további kezelésére. Az írásos véleménnyel a betegek a háziorvosukhoz fordultak.

A vizsgálat során 10145 beteg [5925 nő (58,4%), 4220 férfi (41,6%)] adatát értékeltük. A betegek életkora 62,2±8,5 év, a diabetestartam 10,3±5,7 év, az orális antidiabetikus kezelés tartama 9,4±5,4 év, a betegek testtömeg-indexe 30,2±6,8 kg/m 2 , a derék-csípő hányados 0,93±0,51 volt. Az adatok statisztikai értékelésére kétmintás t-próbát használtunk. A p<0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. Az adatokat átlag±SD formában adtuk meg.

Eredmények

A betegcsoport HbA1c -értéke 7,55±1,69% volt. A HbA1c -értékek megoszlását az 1. ábra szemlélteti. A vizsgált betegek 46,2%-ában a HbA1c –érték =7,5% volt, jó anyagcserehelyzetet tükröző <7,5% értéket a betegek 53,8%-ában találtunk.

1. ábra: A HbA1c-értékek megoszlása 2-es típusú cukorbetegekben (n=10145)

A férfiak (n=4220) és a nők (n=5925) csoportja között értékelhető különbség nem adódott a diabetestartam és az orális antidiabetikus kezelés tartama vonatkozásában. A férfiak életkora és HbA1c-értéke kismértékben, de szignifikánsan kisebb volt a nökéhez viszonyítva. A két csoport testtömeg-indexe nem különbözött, a derék-csípő hányados a férfiak esetében nagyobb volt (1. táblázat).

A rossz (HbA1c 7,5%) anyagcserehelyzetű betegek életkora alacsonyabb, diabetestartamuk és orális antidiabetikus kezelésük tartama hosszabb volt, mint a jó (HbA1c <7,5%) anyagcserehelyzetű betegeké (2. táblázat).

A korábban alkalmazott orális antidiabetikumok között a sulfanylureák használata dominált, egyes esetekben helytelennek minösíthető kombinációs (pl. sulfanylurea+sulfanylurea) kezelés is előfordult (3. táblázat). A sulfanylureák között a glibenclamidé volt a vezető szerep (4. táblázat), a biguanidok között (5720 eset) a buformin adása dominált (5709 eset), a metformin alkalmazása elenyésző gyakoriságú volt.

1. táblázat: 2-es típusú cukorbetegek (n=10145) klinikai-laboratóriumi adatainak megoszlása a nemek szerint (férfi: 41,6%, nő: 58,4%; x±SD)

2. táblázat: 2-es típusú cukorbetegek (n=10145) klinikai adatai a HbA_1c-érték szerint csoportosítva (x±SD)

3. táblázat: A korábban alkalmazott orális antidiabetikumok megoszlása a vizsgált betegcsoportban (n=10145)

Az orális antidiabetikum aktuális dózisának és a gyógyszerhasználati elöírásban szereplő maximális dózisának a hányadosát mindhárom hatástani csoportban nagyobbnak találtuk a rosszabb anyagcserehelyzetű (HbA1c 7,5%) betegcsoportban (5. táblázat).

A diabetes-gondozóban konzultált betegek (HbA1c 7,5%) további gyógyszeres terápiás javaslatának összegezett adataiból kiderül, hogy az orális szerek kombinációs kezelési javaslata volt a leggyakoribb (6. táblázat), a javasolt sulfanylurea-készítmények között az újabb szerek kerültek elötérbe (7. táblázat), a biguanid-szedés javaslata (n=1787) között nagyobb számban (n=201) jelent meg a metformin. Az inzulin adásának elkezdését 2382 betegnél javasolták, különböző okokból eredöen 196 beteg a javaslatot nem fogadta meg. Az inzulinra áttért betegek HbA1c -értéke 9,32±1,48% volt az átállítás előtt. A leggyakrabban (n=1716) egyfajta inzulint, ritkábban (n=388) kétfajta inzulint javasoltak. Az egyes inzulinfajták között az Insulatard HM (n=971) és a Mixtard 30 HM (n=577) szerepelt az első két helyen, más inzulin adásának a javaslata ezekhez képest nem volt számottevő. Az inzulint 1057 esetben bedtime időpontban, nappal tovább folytatott orális antidiabetikus kezelés mellett javasolták.

4. táblázat: A korábban alkalmazott sulfanylureák megoszlása (n=10145)

5. táblázat: Az aktuális orális készítmény dózisa a maximális dózishoz viszonyítva (x±SD). A betegek (n=10145) a HbA_1c-érték alapján két csoportban szerepelnek

6. táblázat: A javasolt orális antidiabetikumok megoszlása (n=3590)

7. táblázat: A javasolt sulfanylureák megoszlása (n=3433)

Megbeszélés

A 2-es típusú, orális antidiabetikus kezelésben részesülő, háziorvosi praxisban nyilvántartott, nagyszámú cukorbeteg adatai rámutatnak a hazai gyakorlatra: a betegek jelentős hányadában az anyagcserehelyzet elmarad az ideálistól vagy elfogadhatótól, az orális antidiabetikus készítmények használata nem követi a fejlődés adta lehetőségeket, az inzulinra történő átállás gyakorta csak megkésve történik meg.

Felmérésünket nagyszámú beteg bevonásával, az ország több területén végeztük, adataink mégsem tekinthetök reprezentatívnak. Ennek oka, hogy a háziorvos felkérése a diabetes-gondozó vezetőjének döntése alapján történt, a cukorbeteget pedig a háziorvos választotta ki. Nyilvánvaló ezek alapján, hogy a jól együttműködő orvosok kellöen kooperáló betegei vettek részt a vizsgálatban. ebből a körülményböl az a következtetés is levonható, hogy hazánkban a tényleges helyzet valószínűleg rosszabb, mint amit a jelenlegi adataink tükröznek.

Az anyagcserehelyzetet egy HbA1c -érték alapján ítéltük meg. Kétségtelen, hogy ezt a laboratóriumi paramétert a hosszabb távú anyagcserehelyzet jellemzőjeként használjuk, de az érték csak kb. 2 hónapot jellemez kumulatív módon. Tájékoztató adatként azonban elfogadhatjuk a kapott értéket, hiszen 2-es típusú diabetesben az anyagcsere általában stabil, hazai ajánlás szerint is e betegség-típusban elégséges az évenkénti kétszeri HbA1c-mérés.8

A HbA1c-meghatározás általunk használt módszere (IMx) elfogadott. 6 Minden vizsgáló helyen azonos módszert használtunk, az itt mért értékek variációs koefficiense elfogadhatónak bizonyult. A mért adatok értékeléséhez megadtuk a normális tartományt. A gondozási munkát bemutató tanulmányban ezek az adatok nélkülözhetetlenek, miután a HbA1c –meghatározásnak számos módszere ismeretes, s a különböző módszerekkel mért értékek összehasonlítása több gondot vet fel.9 Egy 1997-ben megjelent kézikönyv még nem ajánl kizárólagosan követendő mérési módszert,10 napjainkban azonban számosan a HPLC (high pressure liquid chromatography – nagy nyomású folyadékkromatográfia) módszerét tekintik referencia-módszernek. A hazai IMx és HPLC összehasonlító mérés eredményei jó korrelációt mutattak (r=0,949), noha a közölt ábrából és a regressziós egyenletböl kiderül, hogy az IMx-módszerrel mért értékek szisztematikusan alacsonyabbak voltak a HPLC-vel mért értékeknél.6 Ezzel szemben egy finn tanulmányban a két módszer jó egyezést mutatott a normális tartományban, a magas értékek terén viszont az IMx-módszer a HPLC-hez viszonyítva “fölémért”.11 A HbA1c-meghatározás napjainkban is fejlődik, a legújabb immunkémiai módszer – gyorsasága miatt – joggal számíthat a háziorvosok érdeklödésére.12 A számos HbA1c-meghatározási módszer miatt a standardizálás megoldása elkerülhetetlen. Erre nemzetközi méretekben vannak törekvések, eredmény eléréséhez azonban nemcsak elvi nehézségeket kell legyözni, hanem a gyártók közötti együttműködési készség is nélkülözhetetlennek látszik. A DCCT-standardizálási eljárással kapcsolatban előzetes eredmények már ismeretesek.13

Betegcsoportunk átlagos HbA1c-értéke valamivel kedvezöbbnek bizonyult a UKPDS-tanulmányban szereplő, konvencionális kezelésben részesülő, hasonló átlagos betegségtartamú betegek adatához viszonyítva.4 Az eltérés magyarázatául részben a betegválasztásunk módja, részben a HbA1c -mérések eltérő módszere (IMx vs. HPLC) szolgálhat.

A mért HbA1c-érték minösítéshez használt határérték a tanulmányunkban 7,5% volt. Ezt az adatot egy szakértöi grémium (European NIDDM Policy Group) által közreadott korábbi útmutató tartalmazza.7 Megjegyzendő, hogy az 1999 szeptemberében publikált hasonló útmutató ugyanezt a számértéket adja meg a fokozott microvascularis kockázati határértékként, illetve inzulinadás elkezdését indokló értékként korábban orális antidiabetikus kezelésen lévő 2-es típusú betegek esetén. Ez az útmutató azonban már a DCCT-standardizálási eljárást szerepelteti a HbA1c-értékek feltüntetésénél.14

A diabetes-gondozók terápiás javaslatát közleményünk csak a gyógyszerek vonatkozásában taglalja, de minden esetben sor került a diéta és a fizikai aktivitás fontosságának hangsúlyozására is. Magas HbA1c -érték esetén az addigi terápia revíziója indokolt, de ez nem azt jelenti, hogy az adott beteg esetében rögtön inzulinra kell áttérni. Az orális antidiabetikus kezelési stratégia manapság sok lehetőséget rejt magában, a fejlődés a terápiás javaslatok egy részében is tükrözödik. Sajnálatos, hogy a javaslatok között, igaz, hogy csak elenyészö számban, de szerepelt elvileg helytelen kombinációs kezelés is.

Az orális antidiabetikus kezelés terén egyre jobban megvalósítható a differenciált terápia. Tudatosítani kell azonban, hogy a sulfanylurea-terápia nem egy életre szóló kezelési lehetőség, a betegek jelentős hányadában a késöi sulfanylurea-rezisztencia kialakulásával számolni kell, s ilyenkor az inzulin adásának sorozatos elodázása nem szolgálja a beteg érdekét.15 E betegeknél nem szabad drámai fejleménynek tekinteni és halogatni az inzulin elkezdését. Nem vitás azonban, hogy néha nehéz megtalálni azt az időpontot, amelyet a “ne túl korán, ne túl késön” kifejezéssel szoktak jellemezni.16

A 2-es típusú betegek inzulinterápiájának elkezdésekor népszerű a bedtime kezelési forma választása,17 adataink is tükrözik ezt a tényt. Felmérésünk eredménye szerint a premix inzulinnal való kezelés-indítás is a gyakoribb választások közé tartozik.

A 2-es típusú cukorbetegek jelentős részét a háziorvosok gondozzák. Nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy e diabetestípus nem tekinthető enyhe diabetesnek.18 Éppen a metabolikus X-szindróma koncepciójából adódóan nyilvánvaló, hogy a glukózintolerancia csak a “jéghegy egyik csúcsa”, s a betegek észlelésekor az összes többi, potenciális kockázati tényező felderítése és szükség szerinti kezelése alapvető fontosságú.19 Az alapellátás és a diabetes szakgondozói hálózat együttműködésének fejlesztése e téren még sok lehetőséget rejt magában,20 tanulmányunk sikeres lebonyolítása azonban arra utal, hogy az együttműködés alapjai adottak. Közös eröfeszítéssel a szakmai színvonal további emelése is joggal remélhető.

Köszönetnyilvánítás

A felmérés megvalósíthatóságát vizsgáló elöperiódusban a laboratóriumi munkákban Hetyési Katalin dr. (Petz Aladár Kórház Központi Laboratórium, Györ) volt segítségünkre. A statisztikai analízist Papik Kornél dr. végezte. Fáradozásukat köszönjük. Az országos felmérést a Novo Nordisk Hungária Kft. szponzorálta. Támogatásukat köszönjük.

IRODALOM

1. Eastman, RC, Javitt, JC, Herman, WH: Model of complications of NIDDM. Diabetes Care 20: 725–734, 1997.

2. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329:977–986, 1993.

3. Ohlubo, Y, Kishikawa, H, Araki, E, Miyata, T, Isami, S, Motoyoshi, S, Kojinma, Y, Furuyoshi, N, Shichiri, M: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6 year study. Diab Res Clin Pract 28: 103–117, 1995.

4. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 352: 837–853, 1998.

5. John, WG: Glycated haemoglobin analysis. Ann Clin Biochem 34: 17–31, 1997.

6. Csösz M, Fövényi J: Első tapasztalatok a HbA1c meghatározás új, borát-affinitásos (IMx, Abbott) módszerével. Diabetol Hung 3: 29–31, 1995.

7. Európai NIDDM Véleményalkotó Csoport: Gyakorlati útmutató a nem inzulin-dependens diabetes mellitus (NIDDM) ellátására. 1994.

8. Tamás Gy, Kerényi Zs, Ferencz A, Winkler G, Nagy E, Simon K, Czikkely R: Ajánlás a diabetes mellitus egyes laboratóriumi paramétereinek monitorozásához. Diabetol Hung 5: 256–258, 1997.

9. Steffes, WM: Glycemic control: perhaps we can define it, but can we measure it? Clin Chem 41: 180–181, 1995.

10. Pickup, JC: Diabetic control and its measurement. (in: Pickup, JC, Williams G /eds/: Textbook of diabetes. Blackwell Science Ltd, Oxford, 1997.) pp. 30.1–30.15

11. Turpeinen, U, Karjalainen, U, Stenman, U-H: Three assays for glycohemoglobin compared. Clin Chem 41: 191–195, 1995.

12. Jermendy Gy, Nádas J, Farkas K: Gyors hemoglobin A1c –meghatározás (új lehetőség a cukorbeteg-gondozásban). Orv Hetil 140: 1251–1254, 1999.

13. Little, RR, Myers, GL, Nathan, D, Steffes, MW, Gunter, EW, Messenger, LJ, Parker, KM, Robbins, DC, Goldstein, DE: Implementation of the National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) in the U.S. (meeting abstract). Clin Chem Lab Med 37 (Special Suppl): S106, 1999.

14. European Diabetes Policy Group 1999: A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabetic Medicine 16: 716–730, 1999.

15. Farkas K, Jermendy Gy, Somogyi A: Késöi sulfonylurea-rezisztencia nem inzulindependens diabetes mellitusban. Orv Hetil 138: 3031–3035, 1997.

16. Halmos T: Cukorbetegek insulin kezelésre történő átállításának kérdései. Med Univ 29: 149–152, 1996.

17. Fövényi J: Sulfonylurea és insulin együttes alkalmazása. (in: Halmos T, Jermendy Gy /szerk./: Diabetes mellitus. A cukorbetegség klinikai vonatkozásai. Medicina Kiadó, Budapest, 1997.) pp. 267–272.

18. Halmos T: A 2. típusú diabetes (NIDDM) korszerű szemlélete. Orv Hetil 136: 1147–1155, 1995.

19. Belgyógyászati Szakmai Kollégium Diabetes Munkabizottsága: A diabetes mellitus kórismézése, kezelése és gondozása (módszertani levél). Diabetol Hung 7: 43–47, 1999.

20. Jermendy G: Shared care for diabetic patients in Hungary. Diabetic Medicine 13: 918–919, 1996.